Conception et synthèses régiospécifiques de purines di- et trisubstituées comme inhibiteurs de la glycogène synthase kinase-3

par Nada Ibrahim

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Michel Legraverend.


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  • Titre traduit

    Design and regiospecific syntheses of di- and tri-substitued purines as glycogen synthase kinase-3 inhibitors


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  • Résumé

    La glycogène synthase (GSK-3) est une enzyme qui participe à une multitude de processus biologiques. Elle est notamment impliquée dans certaines maladies comme l’Alzheimer le le diabète de type 2. Dans ce contexte, la GSK-3 est devenue une cible privilégiée en chimie médicinale pour concevoir et découvrir des inhibiteurs sélectifs pouvant présenter un intérêt thérapeutique pour le traitement de ces maladies. Dans le but de continuer la recherche d’inhibiteurs présentant un meilleur profil de sélectivité, nous nous sommes proposés de synthétiser une « librairie » de nouveaux inhibiteurs de GSK-3, dérivés des purines, et mimant l’ATP, le ligand naturel de l’enzyme. Au cours de ce travail de thèse, nous avons mis au point différentes méthodes de synthèse de purine modifiées sur les atomes périphériques C2,C6,N7,C8 et N9 du noyau. Les méthodes de synthèse ainsi développées ont permis de construire une librairie de purines diversifiées possédant des applications biologiques potentielles. A présent 64 exemples de purines substituées comportant des substituant aryles en position C8, des substituants amides, amines, et éthers en position C6 ainsi que des purines comportant des groupements méthyles en position N7 ou N9 sont évalués en tant qu’inhibiteurs de glycogène synthase kinase-3 (GSK-3) et ont déjà fourni des résultats prometteurs. Les modes de liaisons des molécules actives ont été élucidés par docking dans le site actif de la GSK-3.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (195 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 120-126

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2010)6
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