Mécanismes des anomalies du remodelage vasculaire tumoral dans un modèle de carcinome hépatocellulaire murin : implications de l'axe Placental Growth Factor/Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 et de la voie Notch

par Annemilaï Tijeras

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Jean-Baptiste Michel.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Bien que le rôle du P1GF soit encore débattu, des études ont mis en évidence le rôle du P1GF et de son récepteur, le VEGFR-1 dans la croissance tumorale et l'angiogenèse tumorale. Une étude récente a démontré q'un anticorps monoclonal anti-P1GF (aP1GF) inhibe la croissance tumorale et l'angiogenèse tumorale, y compris dans les modèles résistants aux anti-VEGF. La néo-vascularisation tumorale étant caractérisée par des vaisseaux anormaux, nous avons émis l'hypothèse que l'axe P1GFNEGFR-1 pouvait jouer un rôle dans le remodelage vasculaire anormal et que la signalisation du VEGFR-1 pouvait induire in vitro D114 et la forme active de Notch4 dans les HUVECs Notre première étude a montré, dans un modèle de CHC murin, (i) que les taux de P1GF et de VEGFR-1 étaient significativement supérieurs à ceux du VEGF-A et du VEGFR-2, aux stades précoces du CHC coïncidant avec l'initiation des anomalies vasculaires, (ii) que seules les CEs sinusoïdales tumorales expriment le VEGFR-1 et Notch4 et (iii) que la signalisation du VEGFR-1 par le P1GF et le VEGF-A induit l'expression de D114 et de Notch4 activé dans les HUVECs. Dans notre seconde étude, en collaboration avec Peter Carmeliet, nous avons montré dans 2 modèles différents de CHC que le blocage du P1GF par siRNA ou aP1GF inhibant la croissance tumorale et les anomalies vasculaires décrits dans le CHC à savoir l'artérialisation et la capillarisation des sinusoïdes. Dans notre troisième étude, nous avons montré qu'une statine diminuait la croissance tumorale et prolongeait la survie des animaux en diminuant l'angiogenèse et les anomalies vasculaires du CHC. En conclusion, nous mettons en évidence le rôle prépondérant de l'axe P1GFNEGFR-1 dans l'initiation des anoamlies vasculaires du CHC et le rôle de la signalisation du VEGFR-1 dans l'induction de D114 et de Notch4 activé dans les HUVECs.

  • Titre traduit

    Mechanisms of tumour vascular remodelling abmormalities in a murin model of hepatocellular carcinoma : involvement of placental growth factor/Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 axis and notch signalling pathway


  • Résumé

    Even if the role of P1GF is still debated, studies have highlighted the role of P1GF and its receptor, VEGFR-1, in tumor growth and angiogenesis. A recent study has shown that a monoclonal antibody, anti-P1GF, inhibits tumor growth and angiogenesis, including models resistant to anti-VEGF treatments. Since tumor neovascularization is characterized by abnormal blood vessels, we hypothesized that the P1GFNEGFR-1 axis could play a role in abnormal vascular remodelling, and that VEGFR-1 signaling could induce D114 and the active form of Notch4 in HUVECs in vitro. Chu- first study carried out in a mutine model of HCC showed that: (i) the level of P1GF and VEGFR-1 were significantly higher than those of VEGF-A and VEGFR-2 at early stages of HCC coincided with the initiation of vascular anomalies, (ii) only the sinusoidal tumor endothelial cells express VEGFR-1 and Notch4 and (iii) VEGFR-1 signaling by P1GF and VEGF-A induces the expression of D114 and the active form of Notch4 in HUVECs. In our second study performed in collaboration with Peter Carmeliet, we have shown in two different models of HCC, that P1GF blockade, using siRNA or anti-P1GF antibodies, inhibited tumor growth and vascular anomalies described in HCC namely arterialization and capillarization of sinusoids. In our third study, we showed that statins decreased tumor growth and prolonged survival of animais by decreasing angiogenesis and abnormal vasculature in HCC. In conclusion, our results evidence the role of P1GFNEGFR-1 axis in the initiation of vascular abnormalities in HCC and the role of VEGFR-1 signaling in the induction of D114 and activated Notch4 in HUVECs.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (205 f.)
  • Annexes : 635 réf.

Où se trouve cette thèse ?