Le récepteur de la prorénine : caractérisation d'une nouvelle forme soluble et rôle dans la calcification vasculaire médiée par la voie Wnt/beta-caténine

par Christelle Cousin

Thèse de doctorat en Physiologie et Biologie de la Circulation et de la Respiration

Sous la direction de Geneviève Nguyen.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le récepteur de la (pro)rénine (PRR) est un composant membranaire du système rénine angiotensine capable de lier la rénine et la prorénine. Nous avons montré que le PRR existe sous une forme soluble (sPRR) générée intracellulairement par un clivage par la furine et est libérée par les cellules. Nous avons détecté sPRR dans le plasma humain où elle lie la rénine en solution et avons tenté de déterminer la fonction potentielle de sPRR. Malheureusement nos résultats se sont avérés peu concluants probablement à cause d'un défaut de la protéine recombinante utilisée, de ce fait la fonction de sPRR reste à élucider. Indépendamment de sa fonction de récepteur de la (pro)rénine, le PRR est un co-facteur membranaire requis pour la voie de signalisation canonique de Wnt, et schématiquement agit comme un adaptateur entre les co-récepteurs LRP6 et Fz et la V-ATPase. La voie canonique de Wnt est impliquée dans le développement embryonnaire et l'homéostasie tissulaire chez l'adulte mais aussi dans la calcification et le remodelage vasculaires. Nos travaux suggèrent que l'induction de PRR et de LRP6 induirait l'activation de la voie Wnt/ß- caténine au cours de la différentiation ostéogénique des cellules musculaires lisses aortiques humaines. De plus, des résultats préliminaires in vivo chez des souris ApoE-/- diabétiques, montrent une corrélation entre l'augmentation aortique de l'expression de PRR, de gènes de fibrose, de gènes de calcification et de p-catenin, suggérant que PRR associé à la voie Wnt/ß-caténine, serait impliqué dans le remodelage et la calcification vasculaire, mais que les fonctions de PRR liées à la liaison de la (pro)rénine pourraient aussi être impliquées.

  • Titre traduit

    The prorenin receptor : characterization of a new soluble form and role in vascular calcification mediated by the Wnt/beta-catenin signaling pathway


  • Résumé

    The (Pro)Renin Receptor (PRR) is a membrane component of the renin angiotensin System able to bind renin as well as the prorenin. We showed for the first time that the PRR exists as a soluble form (sPRR) generated intracellularly by furin cleavage and released by the cells. We detected sPRR in human plasma where it binds renin in solution and we tried to determine the potential function of sPRR. Unfortunately, the results were not conclusive probably because of the poor quality of the recombinant sPRR used, and the function of sPRR remains to be elucidated. Independently of its function related to (pro)renin binding, the PRR is a membrane co-factor required for canonical Wnt/p-catenin signaling pathway schematically acting as an adaptator between the co-receptors LRP6 and Fz and the V- ATPase. The canonical Wnt pathway is involved in embryonic development and in tissue homeostasis but also in vascular calcification and remodeling. Our work suggest that induction of PRR and LRP6 leads to Wnt/p-catenin pathway activation during human AoSMC osteogenic differentiation. In addition, preliminary in vivo results in diabetic ApoE-/- mice display a correlation between aortic increases expression of PRR, pro-fibrotic genes, pro-calcific genes and p-catenin, suggesting that PRR associated to Wntß-catenin pathway may be involved in vascular remodeling and calcification, but that classical functions of PRF linked to (pro)renin binding could also be implicated. PRR may be involved in tissue lesions through its association with the Wnt/p-catenin pathway.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (109 f.)
  • Annexes : 139 réf.

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