Reprogrammation épigénétique des cellules musculaires lisses aortiques : application au remodelage anevrysmal

Epigenetic reprogramming of aortic smooth muscle cells : application to aneurysmal remodelling

• Auteur / Autrice : Delphine Gomez
• Direction : Jean-Baptiste Michel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Myocytes du muscle lisse

Facteur de croissance transformant bêta-1

Muscles lisses vasculaires

Épigenèse génétique

Anévrysme de l'aorte thoracique

Résumé

L'anévrysme de l'aorte thoracique (TAA) est une dilatation chronique de la paroi aortique. Il se caractérise par une dégradation de la matrice extracellulaire et la raréfaction en cellules musculaires lisses (CML). Ces manifestations sont communes à tous les TAA (génétiques ou non génétiques). Notre hypothèse est qu'au monomorphisme tissulaire s'ajoute un ensemble de perturbations cellulaires et moléculaires communes. Ainsi, une dérégulation de la voie TGF-pl/Smad a été suspectée. Nous démontrons que l'activation de la voie Smad2 est un événement commun à tous les types de TAA. Cette activation est indépendante du TGF-pl. Ce travail met en évidence le contrôle de la dérégulation Smad2 par un mécanisme épigénétique. La régulation épigénétique, qui maîtrise à la fois la surexpression et l'activation de Smad2 confère des propriétés uniques : autonomisation, héritabilité, stabilité, spécificité cellulaire. Ce mécanisme entraine l'activation du gène SMAD2 par la modification du code histone et le recrutement de facteurs nucléaires (p53). L'ensemble de ce processus entraîne une modulation phénotypique de la CML anévrysmale. Smad2, en tant que facteur de transcription, induit la surexpression d'inhibiteurs de protéase. Cette modification du profil d'expression de la CML conduit à l'établissement d'un phénotype protecteur anti-apoptotique. En conclusion, ce travail démontre l'instauration d'une régulation épigénétique de la voie Smad2 et d'une reprogrammation épigénétique de la cellule musculaire lisse anévrysmale. Cette étude permet une meilleure compréhension de l'impact de la signalisation Smad2 et de l'importance des processus chroniques compensatoires dans la CML anévrysmale.

Thoracic aortic aneurysm (TAA) is a chronic dilatation of the aortic wall. It is characterized by the extracellular matrix degradation and Smooth Muscle Cell (SMC) rarefaction. These features are common to ail types of TAA (genetic and non genetic forms). Our hypothesis is that there is, in addition to the tissue features, common cellular and molecular perturbations in TAA. Thus, the dysregulation of the TGF-pl/Smad pathway was predicted. We demonstrated a common activation of Smad2 in TAA, whatever the etiology. This activation is independent of TGF-pl. This work demonstrates that the Smad2 perturbation is controlled by an epigenetic mechanism. The epigenetic regulation of both activation and expression of Smad2 confers properties such as autonomization, heritability, stability and cell specificity. This mechanism induces SMAD2 activation by both histone code modification and transcription factor recruitment (p53). This process leads to a phenotypic switch of the aneurysmal SMC. Smad2, as a transcriptional factor, induces the overexpression of protease inhibitors and causes the development of an anti-apoptotic protective phenotype. In conclusion, we demonstrate the involvement of an epigenetic regulation of the Smad2 pathway and the phenotypic modulation of the aneurysmal SMC. This study underlines the impact of the Smad2 signaling pathway and the importance of chronic compensatory processes in the aneurysmal SMC.