Copy number variations in autism spectrum disorders : identification and characterization of new candidate genes ( SEZ6L2 ans CNTN3-6)

par Marina Konyukh

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire de la cellule

Sous la direction de Thomas Bourgeron.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les troubles du spectre autistique (TSA) sont caractérisés par un déficit de la communication sociale et des comportements stéréotypés. Des études d'agrégation familiales et sur les jumeaux ont indiqué que les TSA ont une composante génétique forte. Récemment, l'étude du génome à grande échelle et à haute résolution a révélé des variations du nombre de copies (CNV). Un des CNV les plus fréquemment observés chez les patients atteints de TSA est la délétion/duplication localisée dans la région chromosomique 16pl 1. 2. Parmi les gènes situés dans ce CNV, des analyses montre que SEZ6L2, pourrait être associé aux TSA. J'ai recherché des mutations dans SEZ6L2 sur un group de 170 patients et sur un panel de 282 personnes de différentes origines ethniques. J'ai trouvé des variations qui sont prédites comme ayant un impact sur la fonction de la protéine, mais ne montrant aucun enrichissement significatif chez les patients comparé aux témoins. J'ai été impliquée dans L'analyse des CNV du génome entier pour des patients atteints de TSA (n=347) et pour des contrôles (n=338). J'ai pu détecter les CNV dans des gènes candidats potentiels, notamment dans les contactines, de protéines impliquées dans le guidage axonal et dans la connexion entre les axones et les cellules gliales. J'ai séquence la partie codante des gènes CNTN3-6 et CNTNAP2 dans des groupes patients et contrôles et j'ai pu identifier des variations rares et une mutation non-sens dans des familles avec TSA. Nos données in vitro, suggèrent que plusieurs variations ont pour conséquence une altération de la morphologie des neurones. Ces résultats confirment le câblage anormal du cerveau comme un facteur de risque pour les TSA.

  • Titre traduit

    Copy Number Variations in Autism Spectrum Disorders : identification and Characterization of New Candidate Genes (SEZ6L2 and CNTN3-6)


  • Résumé

    Autism spectrum disorders (ASD) are characterised by impaired reciprocal social communication, and stereotyped behaviour. Twin and familial studies have indicated that ASD are among the most genetic neuropsychiatric disorders. Recently, large-scale and high-resolution genome wide analyses revealed multiple copy number variations (CNV). Among the more frequently observed CNV associated with ASD are deletions/duplications, located on chromosome 16pl 1. 2. A primary analysis indicated that SEZ6L2 gene could be associated with ASD. During my thesis, I first screened for mutations in SEZ6L2 in a sample of 170 patients with ASD and in a panel of 282 individuals from different ethnic backgrounds. I was able to find mutations predicted as deleterious, but no significant enrichment compared with controls. I was also involved in the whole genome CNV screening of a large group of ASD patients (n=347) and controls (n=338). Using genome wide analysis, I could detect CNV altering compelling candidate genes. We could identify CNV altering several members of the contactins, a family of proteins involved in axonal guidance and the connection between axons and glial cells. I then screened for coding variations in CNTN3-6 and CNTNAP2. This screening revealed rare variants and a stop mutation present in ASD families. Our in vitro studies suggested that several variations had a functional consequence on neuronal morphology. These results further support abnormal brain wiring as a risk factor for ASD.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (144 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 267 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 235
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