Rôle du biostat sphingolipidique dans l'apoptose des cellules β pancréatiques induite par la gluco-lipotoxicité

par Julien Veret

Thèse de doctorat en Métabolisme, énergétique et régulations nutritionnelles

Sous la direction de Hervé Le Stunff.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Dans le diabète de type 2 associé à l'obésité, l'exposition chronique des cellules (3 à l'hyperglycémie et à l'hyperlipidémie induit leur apoptose. Ce phénomène est appelé gluco-lipotoxicité (GL). La synthèse de novo de sphingolipides, les céramides (Cer), a été impliquée dans l'effet délétère de la GL. La diversité des espèces de Cer produites dépend des Cer synthases (CerS). A l'opposé des Cer, un autre sphingolipide, la sphingosine-1-phosphate (SIP) inhibe l'apoptose des cellules β induite par des cytokines. La SIP est produite par la phosphorylation de la sphingosine par des sphingosine kinases dont la SphK1. Il a été proposé que l'équilibre entre ces deux sphingolipides forme un biostat sphingolipidique (BS) contrôlant la survie et la mort cellulaire. Au cours de ce travail, nous avons voulu savoir si la régulation du BS pouvait jouer un rôle dans l'apoptose des cellules β induite par la GL. Nous avons montré que la GL induit l'apoptose des cellules β en induisant la production de Cer-18:0 via l'induction de l'expression de la CerS4. De manière originale, le palmitate augmente l'expression de la SphKl, l'accumulation de S 1P et de son analogue la dihydro-SlP (DH-S1P) dans les cellules p. L'inhibition pharmacologique de la SphKl augmente l'apoptose des cellules β. Induite par la GL. La surexpression de la SphK1 diminue cet effet apoptotique de la GL en potentialisant la production de DH-S1P et en inhibant celle de Cer-18:0. L'ensemble de nos travaux montre un rôle du BS dans l'apoptose des cellules P induite par la GL. De nouvelles stratégie; thérapeutiques ciblant le BS pourraient être développées pour contrecarrer les effets délétères de la GL sur la cellule β.

  • Titre traduit

    Role of the sphingolipid biostat in pancreatic beta cell apoptosis induced by glucolipotoxicity


  • Résumé

    In type two diabetes associated with obesity, prolonged exposure to high glucose with fatty acids induced pancreatic β cell apoptosis. This phenomenon is called gluco-lipotoxicity (GL). De novo synthesis of sphingolipid ceramides (Cer) bas been involved in the deleterious effect of GL. The existence of various Cer species produced through de novo synthesis is due to a family of enzyme called Cer synthase (CerS). In contrast to the Cers, another bioactive sphingolipid, the sphingosine-1-phosphate (SIP) bas been involved in inhibition of cytokine-induced β cell apoptosis. The SIP is produced by the phosphorylation of the sphingosine by two isoforms of the sphingosine kinase: SphK1 and SphK2. Because of the opposing effect of Cers and SIP on cell survival, it bas been proposed that the dynamic balance between this two sphingolipid forms a sphingolipid biostat (SB) controlling cell fate. The aim of the project was to determine a role of the SB in P cell apoptosis induced by GL. We have shown that GL induced p cell apoptosis the formation of Cer-18:0 through the induction of CerS4:0. We have also shown that palmitate induced the expression of SphKl and the accumulation of SIP and its analog dihydro-SlP (DH-S1P) in β cells. Inhibition of SphK1 by pharmacological agent increased β cell apoptosis induced by GL. Overexpressing SphK1 prevented partially this apoptosis through the production of DH-S1P and the inhibition of Cer-18:0 production. Collectively, our results show for the first time a role of the SB in the β cell apoptosis induced by GL. New therapies which target the SB can be developed to protect β cell against the deleterious effect of GL.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (142 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. p.85-129

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 234
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9359
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