Rôle de l'adrénomédulline et du fragment (22-52) adrénomédulline dans la pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde

par Marie-Dominique Ah Kioon

Thèse de doctorat en Biologie de l'os, des articulations et biomatériaux des tissus calcifiés

Sous la direction de Frédéric Lioté.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    La polyarthrite rhumatoïde (PR) est caractérisée par l'invasion des fibroblastes synoviaux (FLS) dans l'os et le cartilage qu'ils détruisent. L'adrénomédulline (AM) est un peptide aux propriétés angiogène et anti-apoptotique. Il est sécrété par les FLS et est présent en excès dans le plasma et le liquide synovial de patients atteints de PR. Nous avons étudié les effets locaux et systémiques de l'AM, et du (22-52)AM, dans la physiopathologie de la PR. Dans la première partie, nous montrons que l'AM exogène augmente in vitro l'adhésion des FLS rhumatoïdes à 3 protéines matricielles présentes dans la synovite, le cartilage et l'os. L'induction de l'adhésion par l'AM est associée à l'interaction de la taline à la sous-unité pi des intégrines et à l'activation des intégrines α2ßl, via les PKA. Cet effet « pro-adhésif » de l'AM est inhibé par le (22-52)AM et un siRNA du récepteur RAMP-2. Après stimulation par le TNF-α ou l'IL-lß, l'effet «proadhésif» de l'AM sur les FLS rhumatoïdes est diminué. L'AM fixée se comporte comme une protéine matricielle. Dans la deuxième partie, nous montrons que l'AM et le (22-52)AM diminuent la sévérité de l'arthrite murine au collagène, via la diminution des cytokines Thl articulaires et/ou sériques et l'augmentation des Th2 articulaires. En témoignent la diminution des arthrites et des signes histologiques (infiltrais cellulaires). Les deux peptides réduisent la chondrolyse et inhibent l'apoptose chondrocytaire in vivo-, le (22-52)AM prévient aussi la perte osseuse systémique en maintenant l'activité ostéoblastique. Ces résultats montrent l'implication de l'AM dans la physiopathologie de la PR et une approche thérapeutique.

  • Titre traduit

    Role of adrenomedullin and (22-52)adrenomedullin fragment in the physiopathology of rheumatoid arthritis


  • Résumé

    Rheumatoid arthritis (RA) is characterized by bone and cartilage invasion by synovial fibroblasts (FLS), leading to their destruction. Adrenomedullin, an angiogenic and anti-apoptotic peptide, is secreted by FLS and is présent in excess in plasma and synovial fluid from RA patients. We studied the local and systemic effects of AM and (22-52)AM, a derived peptide, in the pathophysiology of RA. 1) We showed that AM increased RA-FLS adhesion to three extracellular matrix proteins of the synovium, cartilage and bone. AM-induced FLS adhesion was due to an increase in talin-al chain integrin interaction, leading to an increase in α2ßl activation mediated by PKA. This effect was inhibited by (22-52)AM and RAMP-2 siRNA. AM-induced adhesion was decreased in TNF-αor IL-lß-stimulated FLS. Coated AM was acting as a matrix protein. 2) AM and (22-52)AM exerted an anti-inflammatory effect via articular and/or serum cytokines by decreasing TNF-α, 11-6 and IL-17 and up-regulating IL-10 and IL-4. This was accompanied by a decrease of arthritis severity and histological (cellular infiltrate) features The two peptides were anti-apoptotic on chondrocytes in vivo and decreased cartilage damage, while (22-52)AM prevented systemic bone loss. Altogether, these results showed the implication of AM and (22-52)AM in the physiopathology of RA.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([211] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 406 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 229
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9279
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