Régulation du syndécan-2 dans l'ostéosarcome : interaction avec l'action des agents cytotoxiques

par François-Xavier Dieudonné

Thèse de doctorat en Biologie de l'os, des articulations et biomatériaux des tissus calcifiés

Sous la direction de Dominique Modrowski.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Syndecan-2 regulation in osteosarcoma : interaction with cytotoxics agents


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L'ostéosarcome est une tumeur osseuse primitive agressive, caractérisée par la fréquence des métastases et un fort taux de résistance aux traitements. Ces complications sont associées à de mauvais pronostic de survie. Le but de nos travaux était de mettre en évidence de nouveaux mécanismes impliqués dans la résistance aux agents cytotoxiques afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. L'ensemble des travaux présentés ici met en évidence le rôle important du syndécan-2 dans la réponse des cellules d'ostéosarcome aux agents cytotoxiques utilisés dans les protocoles de chimiothérapie. Nous avons montré que le niveau d'expression du syndécan-2 détermine l'intensité de la réponse cellulaire. Nous avons également montré que l'expression du syndécan-2 est régulée au cours de la réponse cellulaire et que l'induction de syndécan-2 qui se produit dans les cellules sensibles est supprimée dans les cellules résistantes. Nous avons surtout démontré que la restauration de l'expression du syndécan-2 suffit à abolir la résistance. Les études effectuées ont permis de mettre à jour un réseau moléculaire qui régule l'expression du syndécan-2 dans les cellules d'ostéosarcome. Nous avons pour la première fois mis en évidence le rôle d la signalisation Wnt dans le contrôle du syndécan-2. Nous avons montré l'activité répressive des facteurs TCF et de RhoA. Nos résultats indiquent donc que la signalisation Wnt est un frein majeur à l'action des agents cytotoxiques. Nous avons dévoilé le rôle double de la β-caténine qui est à la fois impliquée dans la répression du syndécan-2 par les facteurs TCF et dans son induction par les facteurs FoxO lors de la réponse cellulaire. Ces résultats nous ont permis de proposer une stratégie pour améliorer la réponse à la chimiothérapie qui consiste à inhiber l'activité transcriptionnelle des facteurs TCF. Cette stratégie est efficace pour diminuer la viabilité des cellules en culture et pour réduire les tumeurs in vivo.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (80 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 162 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS (2010) 226
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