Régulation du syndécan-2 dans l'ostéosarcome : interaction avec l'action des agents cytotoxiques

par François-Xavier Dieudonné

Thèse de doctorat en Biologie de l'os, des articulations et biomatériaux des tissus calcifiés

Sous la direction de Dominique Modrowski.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'ostéosarcome est une tumeur osseuse primitive agressive, caractérisée par la fréquence des métastases et un fort taux de résistance aux traitements. Ces complications sont associées à de mauvais pronostic de survie. Le but de nos travaux était de mettre en évidence de nouveaux mécanismes impliqués dans la résistance aux agents cytotoxiques afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. L'ensemble des travaux présentés ici met en évidence le rôle important du syndécan-2 dans la réponse des cellules d'ostéosarcome aux agents cytotoxiques utilisés dans les protocoles de chimiothérapie. Nous avons montré que le niveau d'expression du syndécan-2 détermine l'intensité de la réponse cellulaire. Nous avons également montré que l'expression du syndécan-2 est régulée au cours de la réponse cellulaire et que l'induction de syndécan-2 qui se produit dans les cellules sensibles est supprimée dans les cellules résistantes. Nous avons surtout démontré que la restauration de l'expression du syndécan-2 suffit à abolir la résistance. Les études effectuées ont permis de mettre à jour un réseau moléculaire qui régule l'expression du syndécan-2 dans les cellules d'ostéosarcome. Nous avons pour la première fois mis en évidence le rôle d la signalisation Wnt dans le contrôle du syndécan-2. Nous avons montré l'activité répressive des facteurs TCF et de RhoA. Nos résultats indiquent donc que la signalisation Wnt est un frein majeur à l'action des agents cytotoxiques. Nous avons dévoilé le rôle double de la β-caténine qui est à la fois impliquée dans la répression du syndécan-2 par les facteurs TCF et dans son induction par les facteurs FoxO lors de la réponse cellulaire. Ces résultats nous ont permis de proposer une stratégie pour améliorer la réponse à la chimiothérapie qui consiste à inhiber l'activité transcriptionnelle des facteurs TCF. Cette stratégie est efficace pour diminuer la viabilité des cellules en culture et pour réduire les tumeurs in vivo.

  • Titre traduit

    Syndecan-2 regulation in osteosarcoma : interaction with cytotoxics agents


  • Résumé

    Osteosarcoma is an aggressive primary bone tumor characterized by frequent métastases and a high rate of resistance to treatment that are both associated with poor prognosis. The purpose of this study was to identify new mechanisms involved in the resistance processes to cytotoxic agents and to identify new therapeutic targets. Altogether the data presented here highlight the important role of syndecan-2 in the response of osteosarcoma cells to a cytotoxic agent currently used in chemotherapy regimens. We showed that the level of syndecan-2 expression determine cell response intensity. We also showed that the expression of syndecan 2 is up regulated during cell response. This induction of syndecan-2 in susceptible cells is suppressed in resistant cells upon cytotoxic stress. We especially demonstrated that restoring the expression of syndecan-2 is sufficient to abolish the resistance. Our results also allowed for the identification of a molecular network the regulates syndecan-2 expression in osteosarcoma cells. We first highlighted the role of Wnt signaling in the control of syndecan-2 mRNA and protein. We showed the repressive activity of TCF and of the GTPase RhoA that mediate Wnt factor effects. Our results indicate that Wnt signaling is a major break on the action of cytotoxic agents. We unveiled the dual roles of (3-catenin that is involved in syndecan-2 repression of by factors TCF and that is required for FoxO factors dependent induction of syndecan-2 during cell response These results enable us to propose a new strategy to improve the response to chemotherapy that consists ii inhibition of the transcriptional activity of TCF factors. Indeed, targeting TCF transcriptional activity is effective for reducing the viability of cultured cells and for shrinking tumors in vivo.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (80 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 162 réf.

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS (2010) 226
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