Microparticules d'origine vasculaire : acteurs et marqueurs de l'inflammation et de l'apoptose

par Babé Bakouboula

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Florence Toti.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Vascular microparticles : actors and markers in inflammation and apoptosis


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Libérées par la membrane plasmique des cellules activées ou apoptotiques, les microparticules (MPs) constituent, dans les fluides biologiques, des marqueurs de l'atteinte cellulaire initiale. Dans le compartiment vasculaire, elles diffusent un potentiel pathogène à multiples facettes susceptible de pérenniser l'atteinte vasculaire et se comportent comme de véritables effecteurs biologiques circulants. Ce travail aborde l'étude de deux pathologies dans le contexte du couplage inflammation-apoptose: l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAP) et le rejet aigu du greffon cardiaque. Dans le rejet aigu du greffon cardiaque, l'étude clinique prospective a mis en évidence que le profil phénotypique des MPs était caractéristique du rejet avec une élévation des MPs porteuses de E-sélectine (CD62E), Pas (CD95) qui apparaissent, en analyse multivariée comme des paramètres indépendants associés à la survenue du premier épisode de rejet. L'importance de P activation endothéliale est attestée par le ratio élevé MPs-CD62E⁺/ MPs CD31⁺. Cependant, les taux élevés de MPs porteuses de Pas évoquent la survenue d'apoptose vasculaire ou tissulaire impliquant la voie Fas/Fas-ligand, sans préjuger de l'origine cellulaire. Dans FHTAP, les MPs ont pu être validées comme des indicateurs de la sévérité de la maladie avec un profil phénotypique caractérisé par des taux élevés de MPs porteuses de FT actif et de CD 105 (emjogline) et associé à des concentrations élevées de marqueurs inflammatoires (« C-reactive protein », RANTES, MCP-1), et d'activation endothéliale (sVCAM-1). En effet, les MPs porteuses de FT actif et sVCAM-1 ont été corrélés à la sévérité de la maladie objectivée sur des paramètres cliniques et hémodynamiques. La présence de MPs-CD105⁺, marqueur d'activation et de prolifération endothéliale, souligne l'importance de la prolifération endothéliale et de la signalisation médiée par l'endogline. L'observation d'un gradient de MPs entre veine jugulaire et artère pulmonaire suggère une séquestration de MPs biologiquement actives, favorisant la thrombogénèse et l'altération de la vasomotricité pulmonaire. L'ensemble de ces données confirme l'existence d'un lien entre réponse inflammatoire et atteinte endothéliale. Notre travail in vitro a évalué les effets des MPs dérivées des cellules leucocytaires (CEM, MPL) et endothéliales (Eahy 926, MPE) sur la réponse endothéliale (Eahy 926) au stress inflammatoire (TNF, 5-30ng/ml) et oxydant (métaarsenate de sodium, 50μM) en examinant la réponse apoptotique. Nous avons mis en évidence l'exportation de la caspase-3 active dans les MPLs et MPEs mais aussi dans les MPs circulantes prélevées chez les patients transplantés cardiaques. De manière surprenante, les MPLs et MPEs bien que porteuses de caspase-3 active favorisent une baisse de Papoptose endothéliale basale et/ou induite par le métaarsenate de sodium. Le transfert dans les MPs d'une enzyme impliquée dans le processus apoptotique, couplé à une faible capacité des MPs à retransférer la caspase-3 à la cellule cible, correspondrait à une possible mesure cytoprotective de la cellule parentale. De manière intéressante, l'effet cytoprotecteur des MPs d'origine leucocytaire est réversé par la P-sélectine soluble ou un anticorps anti-PSGL-1. Le marquage membranaire endothélial démontre que les MPLs et la P-sélectine soluble concourent au remodelage membanaire en modifiant la topologie des rafts et de la E-sélectine. L'ensemble du travail a confirmé la contribution des MPs à l'homéostasie vasculaire. En clinique, leur mesure est prometteuse pour le diagnostic précoce et non invasif du rejet aigu et le suivi de l'atteinte vasculaire des patients comme dans l'HTAP idiopathique. Nos résultats in vitro confirment leur rôle d'effecteur membranaires et cellulaire et les désignent comme des modulateurs de la réponse apoptotique endothéliale.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (180 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 443 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 223
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