Contrôle épigénétique de la différentiation des cellules Th humaines

par Katarzyna Placek

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Lars Rogge.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Dans ce projet nous avons identifié les mécanismes impliqués dans la régulation de l'expression du gène TBET et les changements épigénétiques des locus codant pour les cytokines IL-22, IL-26 et IFN-γ pendant le développement des lymphocytes T auxiliaires (Th) humaines. TBET n'est pas exprimé dans les cellules T naives mais il est induit pendant la différentiation des cellules Thl. Nous avons montré que l'activation des cellules T CD4 induit deux sites hypersensibles à la Dnase I (HS) sur le locus TBET, l'acétylation des histones et l'expression du gène. NFAT activé par TCR est recruté au HS in vivo. IL-12 et IFN-γ ne sont pas suffisant pour induire TBET mais amplifient son expression dans les cellules stimulées par TCR. STAT4 activé par IL-12 est recruté au niveau du troisième HS trouvé dans les cellules Thl. Nous avons montré que les modifications des histones et l'expression du gène TBET sont initiées par NFAT activé en réponse à la stimulation par TCR et sont renforcées par STAT4 activé par IL-12. Ces deux facteurs sont recrutés au niveau de sites distincts sur le locus TBET. Les gènes codants pour les cytokines IL-22 et IL-26 sont localisés à proximité du gène IFNG suggérant leur corégulation. Nous avons trouvé que différentes conditions de stimulation induisent des niveaux d'expression et des niveaux de modifications épigénétiques différentes de ces trois gènes. Les modifications H4ac et H3K4me2 sur les régions régulatrices potentielles de locus IL22/IL26/IFNG sont induites par le TCR et la présence de cytokines peuvent les modifier. L'activation par le TCR n'affecte pas le niveau de PH3K27me3 sur les gènes IL22 et IL26 mais le diminue sur le locus de VIFNG.

  • Titre traduit

    Epigenetic control of T helper cell differentiation


  • Résumé

    In this work we study of the factors determining the expression of the T-bet gene, the master regulator of Th type 1 (Thl) cell development and epigenetic changes at the IL22/IL26/IFNG locus during Th cell differentiation. T cell activation induced two strong DNAsel hypersensitive sites (HS) and rapid histone acetylation at these elements in CD4+ T cells. Histone acetylation and T-bet expression were strongly inhibited by CsA and NFAT bound to a HS in vivo. IL-12 and IFN-γ signaling alone were not sufficient to induce T-bet in naive CD4+ T cells, but enhanced T-bet expression in TCR-stimulated cells. A third HS 12kb upstream of the mRNA start site in developing Thl cells was bound by IL-12-activated STAT4. Our data suggest that TBET locus remodeling and gene expression are initiated by TCR-induced NFAT recruitment and amplified by IL-12-mediated STAT4 binding to two distinct distal regulatory elements during human Thl cell development. The IL22 and IL26 genes are located close to the Thl-specific IFNG gene, suggesting that these loci may be coregulated. We found that different stimulation conditions induced transcription and different histone modification pattern of these genes. Permissive H4ac and H3K4me2 were strongly induced by TCR during in vitro differentiation of T helper cells. Cytokines may influence the level of these modifications at potential regulatory elements of IL22/IL26/IFNG locus. In contrast, T cell activation by TCR does not influence the level of H3K27me3 at IL22 and IL26 genes but removes H3K27me3 from the INFG locus. These observations suggest that there are different modes regulating expression of these three genes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (168 f.)
  • Annexes : 298 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 212
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7799
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