Rôle de la phagocytose des cellules apoptotiques dans le développement des plaques d'athérosclérose

par Vahid Pouresmail

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Alain Tedgui.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les maladies cardiovasculaires (CAD) sont parmi les premières causes de mortalité dans le monde avec environ 8 millions de décès par an. L'athérosclérose, responsable d'environ 80% de ces maladies, est une maladie inflammatoire chronique des grosses artères à localisation intimale. Les macrophages jouent un rôle essentiel dans la formation de la plaque athéromateuse à travers leur capacité à accumuler de grandes quantités de LDL oxydées. L'accumulation lipidique conduit à terme à la perte des fonctions de phagocytose et à l'apoptose des macrophages. L'accumulation de débris apoptotiques contribue à la croissance de la plaque et entraine l'inflammation. En effet une des voies essentielles de régulation de la réponse immunitaire passe par la phagocytose des cellules et des débris apoptotiques, qui dépend de plusieurs voies de signalisation, dont celles associées au récepteur MerTK et à la protéine MFGE8. Dans ce travail de thèse nous avons analysé le rôle de ces 2 voies dans le développement de l'athérosclérose chez la souris LDLr-/-. Dans une première étude, nous avons pu mettre en évidence une accumulation anormalement élevée des cellules et des débris apoptotiques chez les souris MerTK-/-, associée à un phénotype inflammatoire exagérée de type Thl et une augmentation de l'athérosclérose. Dans une deuxième étude, nous avons observé chez des souris déficientes en MerTK et MFGE8 un effet complémentaire et additif de ces 2 voies dans l'induction de l'apoptose, avec ;une accumulation très importante des cellules et débris apoptotiques et une diminution de Pefferocytose. De plus, ces souris présentaient un phénotype pro-inflammatoire exagéré et un développement accéléré des lésions d'athérosclérose.

  • Titre traduit

    Role of phagocytosis apoptotic cells in development of atherosclerosis plaque


  • Résumé

    Cardiovascular disease (CAD) is among the first causes of mortality Worldwide with approximately 8 million deaths per year. Atherosclerosis, responsible for about 80 % of CAD is a chronic inflammatory disease that develops in the intima of large arteries. Macrophages play a major role in the formation of the atherosclerotic plaques. Lipid accumulation in macrophages impairs phagocytosis activity and eventually leads to apoptosis. The inflammatory response determines the proportion of apoptotic cells in the lesion. Clearance of apoptotic cells and debris is one of the essential regulatory pathways of the immune response. To be cleared, apoptotic cells and debris must be recognized by phagocytes through several signaling pathways, including MerTK and MFGE8. In this thesis, we investigated the role of these 2 pathways in the development of atherosclerosis in LDLr-/- mice. In a first study, we found increased accumulation of fragments and apoptotic cells in MerTK-/- mice with an exaggerated Thl-driven immune response and enhanced atherosclerosis. In a second study using mice deficient for both MerTK and MFGE8, we showed a complementary additional effect of the 2 pathways in the induction of apoptosis. A markedly increased accumulation of fragments and apoptotic cells and decreased efferocytosis were observed, together with an exaggerated pro-inflammatory phenotype and enhanced atherosclerosis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (138 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 384 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 207
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7718
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