Recherche de mécanismes thérapeutiques dans un modèle murin d'hyperhomocystéinémie : approche alimentaire et génétique

par Christophe Noll

Thèse de doctorat en Structure, fonction et ingéniérie des protéines

Sous la direction de Nathalie Janel.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Search of therapeutic mechanisms in a murine model of hyperhomocysteinemia : food and genetic approach


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L'hyperhomocystéinémie, intermédiaire ou modérée, est une pathologie le plus souvent liée à un déficit en vitamines et/ou à une mauvaise hygiène de vie. L'hyperhomocystéinémie est maintenant bien reconnue comme étant un facteur de risque de développement d'athérosclérose ou d'accidents cérébrovasculaires. C'est pourquoi, développer une démarche thérapeutique visant à normaliser ou réduire l'homocystéinémie est un enjeu de santé publique. Dans une première partie, nous nous sommes intéressé à une supplémentation chronique en polyphénols chez des souris hyperhomocystéinémiques. Les polyphénols sont une classe de molécules naturelles connues pour leurs propriétés antioxydantes et leurs vertus bénéfiques sur la physiologie vasculaire. Une supplémentation chronique d'un extrait polyphénolique,de vin a permis de restaurer le métabolisme hépatique de l'homocystéine, ainsi que l'activité de différentes enzymes du métabolisme des xénobiotiques. De plus, elle a permis de prévenir l'apparition d'une fibrose hépatique et de diminuer l'expression de gènes impliqués dans la dysfonction endothéliale au niveau de l'aorte des souris hyperhomocystéinémiques. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressé au métabolisme de l'homocystéine dans différents modèles murins de trisomie 21. Les personnes atteintes de trisomie 21 présentent naturellement un taux d'homocystéine plus bas que la population générale, et semblent protégés contre le développement de l'athérosclérose. Nos résultats montrent l'implication de la surexpression de Dyrkia, une sérine/thréonine kinase présente sur le chromosome 21 humain, sur le métabolisme hépatique de l'homocystéine, passant par une augmentation de l'activité de la S- adénosylhomocystéine hydrolase (SAHH), enzyme permettant la condensation de l'homocystéine et de l'adénosine. Nos résultats montrent que la surexpression de Dyrkia induit une augmentation de la transcription et de l'activité hépatique de la NAD(P)H quinone oxydoréductase, une enzyme dont le produit de la réaction, le NAD+, sert de cofacteur enzymatique à la SAHH. En conclusion, nos résultats montrent que par une approche nutritionnelle, il est possible de faire diminuer le taux d'homocystéine plasmatique et de prévenir l'apparition de certains phénotypes associés à l'hyperhomocystéinémie. De plus, une approche génétique permet de moduler le métabolisme hépatique de l'homocystéine et est une première voie dans l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (320 p.)
  • Notes : Thèse confidentielle
  • Annexes : 557 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 191
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7716
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