Exploration des déterminants structuraux caractérisant les interactions des récepteurs nicotiniques et de leurs homologues avec leurs ligands par arrimage et modélisation moléculaire

par Claire Colas

Thèse de doctorat en Analyse de génomes et modélisation moléculaire

Sous la direction de Michaël Nilges.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les récepteurs nicotiniques (nAChR) sont des protéines membranaires qui appartiennent à la superfamille des récepteurs Cys-loop. Chez les mammifères, ces récepteurs sont impliqués dans la transduction du signal nerveux. Il existe une grande variété de récepteurs nicotiniques qui interviennent dans différents processus cognitifs. De ce fait, ils sont impliqués dans de nombreux dysfonctionnements neuronaux et constituent une cible thérapeutique prometteuse. La conception de nouveaux ligands ciblant ces récepteurs nécessite en amont de caractériser les déterminants structuraux qui définissent l'effet agoniste ou antagoniste d'un ligand pour un récepteur. A ce jour il n'existe pas de protéines à suffisamment haute résolution permettant une étude structurale des interactions protéine-ligand. En revanche il existe des données expérimentales à haute résolution concernant deux types de protéines homologues aux récepteurs nicotiniques qui ont permis de réaliser des études structurales. D'une part, un criblage virtuel réalisé sur une protéine orpheline procaryote homologue aux récepteurs nicotiniques a permis de déceler un antagoniste de cette protéine. D'autre part, les structures de la protéine soluble Acetylcholine Binding Protein homologue des récepteurs nicotiniques ont été utilisées pour étudier les interactions protéine-ligand.

  • Titre traduit

    Exploration of structural determinants characterizing the interactions of nicotinic receptors and their homologs with their ligands using molecular docking and molecular modeling


  • Résumé

    For structure calculation, the main source of information from Nuclear Magnetic Resonance (NMR experiments is the Nuclear Overhauser Effects (NOEs), which provide information about the distance between some protons of the molecule studied. The ARIA software package (for "Ambiguous Restraints for Iterative Assignment") is used to analyse and interpret NMR data, to determine a set of three-dimensional structures consistent with experimental data. ARIA uses the above measures in the form of distance constraints imposed, in silico, on the molecule. To impose these distances, the software used so far the "Soft Square" potential which presents a window of tolerance around the target distance measured experimental in order to take into account the uncertainties on the experimental data. A Recent analysis has shown the NOE errors follow a log-normal distribution, suggesting the use of a new log-harmonic potential. The aim of my thesis has been to show the effectiveness of the log-harmonic potential in improving the quality of structures determined by NMR. The first part of my thesis focuses on studying the behaviour of the potential with some examples of structures well known and whose data have been manually prepared. In second part, the recalculation of 398 NMR structures has demonstrated the overall improvement of the qualit of structures calculated with the log-harmonic potential. Finally, in a third part, the study of two protein allowed identifying the properties of the log-harmonic potential for error detection in structures.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([149] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 105 Réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 183
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7854
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