Rôle des facteurs de transcription STATs et Ikaros dans les leucémies aiguës lymphoblastiques

par Clémence Virely

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Jacques Ghysdael.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Importance of STATs and Ikaros transcription factors in acute lymphoblastic leukemia


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les facteurs de transcription STAT3, STAT5 et Ikaros sont impliqués dans rhématopoïèse normale et leur expression est fréquemment dérégulée dans les hémopathies humaines. Dans une première partie de mon travail, nous avons mis en évidence que STAT5 est essentiel pour l'initiation de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) induite par F oncogene TEL-JAK2. Nous avons également montré que les leucémies TEL-JAK2 requièrent nécessairement l'expression des facteurs STAT3 ou STAT5 pour leur maintien à long terme. Parallèlement à ce projet, nous avons mis en évidence une interaction fonctionnelle entre le facteur de transcription STAT5 et le produit du gène suppresseur de tumeur Ikzfl in vitro. In vivo, nous avons montré une synergie entre l'oncogène BCR-ABL et la perte de fonction d'un allèle du gène Ikzfl dans les LAL-B STAT5 dépendantes. Les cellules tumorales déficientes ou non pour l'expression d'Ikaros n'expriment pas d'isoforme dominantes négatives d'Ikaros. Les analyses du réarrangement des gènes codant les chaînes des immunoglobulines montrent que les cellules leucémiques BCR-ABL⁺/⁰ ; Ik⁺/⁺ sont monoclonales alors que les leucémies accélérées sont polyclonales. La perte de fonction d'Ikzfl atténue la pression de sélection d'autres mutations pro-oncogéniques. Des analyses génomique par CGH indiquent que les tumeurs BCR-ABL⁺/⁰; Ik⁺/⁺ présentent de multiples anomalies chromosomiques récurrentes. En revanche, très peu d'anomalies chromosomiques sont observées dans les tumeurs accélérées. L'étude transcriptomique des tumeurs BCR-ABL⁺/⁰; Ik⁺/⁺ et BCR-ABL⁺/⁰; IkL/⁺ nous a permis d'identifier 293 sondes dérégulées entre les tumeurs de deux génotypes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (162 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. p.143-161

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 164
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