The p53, Mdm2 and Mdmx protein and mRNA interplay

par Nadia Naski

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Robin Fåhraeus.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Le facteur de transcription p53 est étudié dans le monde entier pour son rôle clé de suppresseur de tumeurs. En effet, le gène codant pour p53 est muté dans plus de 50% des cancers humains. Cependant, des transformations malignes peuvent aussi avoir lieu en présence d'une protéine p53 intacte. Celles-ci seraient causées par l'altération des voies de régulation en amont ou en aval de p53. Cette protéine est, en effet, finement régulée par une multitude de régulateurs positifs et négatifs. Mdm2 et son homologue Mdmx (aussi appelé Mdm4) sont les deux régulateurs négatifs majeurs de p53; ils peuvent se lier au suppresseur de tumeur et induire respectivement sa dégradation ou sa trans-répression. De plus, sous certaines conditions, p53 peut transactiver les gènes mdm2 et mdmx, impliquant ainsi les trois protéines dans des boucles de rétro-action négatives. Notre groupe a récemment montré qu'en plus de sa fonction inhibitrice, Mdm2 pouvait réguler p53 positivement en induisant la traduction de son ARNm. Mes résultats montrent que l'interaction entre la protéine Mdm2 et l'ARNm de p53 est strictement indépendante de l'interaction des deux protéines. Par contre, la conformation de l'ARNm de p53 semble jouer un rôle majeur dans son interaction avec Mdm2. De plus, étant donné l'importante homologie structurale que partagent Mdm2 et Mdmx, il nous semblait intéressant de vérifier si les deux protéines avaient des fonctions similaires. De façon surprenante, nous avons pu montrer que malgré sa capacité à se lier à l'ARNm de p53, Mdmx est incapable d'induire, à lui seul, la synthèse de p53, contrairement à Mdm2. Cependant, nous montrons que la protéine p53 est capable de lier la partie 5'UTR de l'ARNm de Mdmx et d'inhiber sa traduction de manière drastique, en conditions normales ou de stress génotoxique. Ces résultats ajoutent de nouvelles boucles de rétro-action au complexe réseau de régulation de p53.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (212 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. p. 183-197

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 158
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7794
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