Modulation de la réponse lymphocytaire dans la physiopathologie de l'athérosclérose expérimentale

Modulation of lymphocyte responses in the physiology of experimental atherosclerosis

• Auteur / Autrice : Olivier Herbin
• Direction : Ziad Mallat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs aux lipoprotéines LDL

Lymphocytes T

Déplétion lymphocytaire

Athérosclérose

Lymphocytes B

Résumé

Les divers progrès réalisés dans la physiopathologie de l'athérosclérose ont souligné le rôle central de Tinflammation à toutes les étapes du développement de la maladie vasculaire. De nombreux types cellulaires participent au développement et à la rupture des plaques d'athérosclérose, comme les monocytes/macrophages et les lymphocytes T CD4+. Une sous population lymphocytaire T, appelée T régulatrice, a été identifiée comme athéro-protéctrice. En effet, elle diminue le développement des plaques d'athérosclérose et induit un phénotype lésionnel plus stable. Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à cette population T régulatrice. Dans un premier travail nous avons montré que la leptine, une adipokine, altère la fonction T régulatrice et que cet effet est capable, à lui seul, d'accélérer le développement de l'athérosclérose. Dans une approche plus appliquée, nous avons réussi à expandre in vivo la population T régulatrice naturelle grâce à l'administration de peptides dérivés de la protéine apoBlOO. Un tel traitement a alors permis de réduire le développement de l'athérosclérose chez la souris. A l'inverse, des lymphocytes T, les lymphocytes B étaient considérés comme anti-athérogènes. En effet, les différents travaux, essentiellement basés sur leur propriété humorale, montrent que les anticorps naturels anti-LDL oxydées limitent le développement des plaques d'athérosclérose. Pour la première fois, en utilisant un anticorps monoclonal deplétant les lymphocytes B chez des souris sensibles à l'athérosclérose, nous avons montré que les lymphocytes B favorisent le développement de la maladie en stimulant les réponses cellulaires adaptatives T-dépendantes.

Atherosclerosis is an inflammatory disease of the arterial wall. Several cell types, like monocytes/macrophages and T lymphocytes are involved in atherosclerosis development and plaque rupture. Also, a sub-population of T cells, called regulatory T cells has shown a protective effect on atherosclerosis. Indeed, these cells limit plaque development and induce a more stable phenotype. My thesis was mainly focussed on this population in atherosclerosis. In a first study, we showed that leptin, an adipokin, inhibits regulatory T cells, which alone increases atherosclerosis development. In another study, we were able to expand in vivo the population of natural regulatory T cells by administration of apoBlOO derived peptides. This treatment resulted in a decrease of atherosclerosis development and progression in mice. Inversely to the T cells, B lymphocytes were considered as anti-atherogenic. Indeed, different studies, based on the humoral immunity, showed that antibodies anti-oxidized LDL limit the development of atherosclerosis. For the first time, using a monoclonal antibody that depletes B cells in atherosclerosis prone mice, we highlight the pro-atherogenic role of B cells induced by stimulation of T cell- dependent responses.