Immuno-modulation de la maladie du greffon contre l'hôte par l'utilisation des lymphocytes TCD4+ CD25+régulateurs : physiopathologie et influence sur la reconstitution immunitaire

par Aline Gaidot

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de José Cohen et de Eliane Piaggio.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Au cours d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, le greffon contient des lymphocytes T (LyT) qui exercent des effets bénéfiques mais peuvent aussi induire la maladie du greffon contre l'hôte (GVH). Le traitement de la GVH repose sur un régime immunosuppresseur immunologiquement non spécifique et partiellement efficace. Le laboratoire s'est intéressé aux LyT régulateurs (Treg) et a développé des Treg spécifiques du receveur (rsTreg) qui contrôlent la GVH tout en favorisant la reconstitution immunitaire. Dans ces modèles, les souris ayant un thymus fonctionnel, la reconstitution immunitaire observée peut dériver de la thymopoïèse ou de la prolifération périphérique des LyT du donneur présents dans le greffon. Chez l'Homme adulte, du fait de l'involution thymique, la reconstitution immunitaire repose principalement sur la prolifération périphérique des LyT du donneur, dans les premiers temps qui suivent la greffe. La fonctionnalité de ces LyT du donneur est donc essentielle à la survie des patients. Avant toute utilisation clinique des rsTreg, il était donc important de déterminer leur impact sur les LyT du donneur. Nous avons utilisé un modèle de GVH contrôlé par les rsTreg, dans lequel les LyT du donneur sont la seule source de reconstitution T et nous avons montré que chez les souris protégées de la GVH par les rsTreg, la reconstitution immunitaire dérivée des LyT du donneur reste limitée en nombre mais fonctiohnelle. Les LyT sont, en effet, capables de répondre à des antigènes viraux ou des alloantigènes. Ces résultats suggèrent que les rsTreg peuvent être considérés comme une option thérapeutique sûre pour le traitement de la GVH.

  • Titre traduit

    Immunomodulation of graft versus host disease using cd4plus cd25plus regulatory t cells : physiopathology and influence on the immune reconstitution


  • Résumé

    During allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, the graft contains donor T cells that have beneficial effects but can also induce graft versus host disease (GVHD). The treatment for GVHD consists in an immunosuppressive regimen that remains immunologically non-specific and is only partially effective. We have proposed that regulatory T cells (Treg) could be used for GVHD prophylaxis and developed recipient-specific Treg (rsTreg) that are able to control GVHD while favoring immune reconstitution. In these models, grafted mice having a functional thymus, immune reconstitution could either be derived from thymic differentiation or alternatively from the peripheral expansion of donor T cells from the graft. In human adults, due to thymic involution, the immune reconstitution mainly relies on the peripheral expansion of the mature donor T cells present in the graft, during the first time post-HSCT. Thus, the functionality of these donor T cells is very important for the survival of the patient. Importantly, before any clinical use of rsTreg, it was essential to determine the impact of these therapeutic cells on the remaining donor T cells. To answer this question, we used a GVHD model in which donor T cells present in the graft are the sole source for T cell reconstitution and where GVHD is controlled by rsTreg. In this study, we show that in mice protected by rsTreg,;the immune reconstitution derived from the donor T cells initially present in the graft, remained limited in number but functional because T cells were capable to respond to viral or allogeneic antigens. These results suggest that rsTreg may be a safe therapeutic option for the treatment of GVHD.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (186 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 362 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 132
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