Identification des altérations génétiques impliquées dans la tumorigénèse méningée chez l'homme

par Stéphane Goutagny

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Michel Kalamarides.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les méningiomes représentent environ le tiers des tumeurs primitives du système nerveux central. La classification OMS regroupe les méningiomes en trois grades prédictifs du risque de récidive. Les méningiomes de grade I constituent 75-80% des cas et sont des tumeurs bénignes à croissance lente. Vingt à trente pourcent sont des grade II au risque de récidive plus élevé. Les grade III représentent 2-3% des méningiomes et sont associés à un mauvais pronostic. Le traitement repose avant tout sur la résection chirurgicale, parfois associée à la radiothérapie. Aucune chimiothérapie efficace n'est disponible. Le principal facteur de prédisposition est la Neurofibromatose de type (NF2). Près de la moitié des patients NF2 sont porteurs de méningiomes, volontiers multiples Environ 2/3 des méningiomes sporadiques présentent au niveau somatique une inactivation biallélique du gène suppresseur de tumeur NF2. Pour 1/3 des méningiomes, le ou les gènes impliqués dans l'initiation de la tumorigenèse sont encore inconnus. Les objectifs de ce travail de thèse étaient doubles : identifier les facteurs génétiques associés à la progression maligne des méningiomes, et identifier des voies alternatives d'initiation de la tumorigenèse méningée. Nous avons analysé les altérations génétiques associées à la progression maligne en comparant un méningiome avec sa propre récidive de plus haut grade dans une série de 36 méningiomes appariés. Aucune région n'était altérée de manière récurrente lors du passage d'un grade I à un grade II. Parmi les régions récurrentes altérées lors du passage à un grade II ou III, l'altération la plus fréquente était la perte de CDKN2A/CDKN2B en 9p. A noter, la majorité des altérations n'apparaissaient pas lors du passage à un grade II ou III, mais étaient déjà présentes dans l'échantillon de plus bas grade. Deux schémas d'altérations chromosomiques radicalement différents sont individualisés en fonction du statut NF2 de la tumeur. Les méningiomes avec inactivation biallélique de NF2 présentent une instabilité chromosomique alors que les méningiomes sans mutation de NF2 ont très peu d'altérations chromosomiques dans cette étude réalisée à l'aide de puces SNP pan génomiques à haute densité. Aucun gène ou mécanisme moléculaire n'a pu être identifié comme voie alternative de l'initiation tumorale mais des données bioinformatiques robustes ont été acquises et sont prêtes à être analysées. Nos travaux suggèrent qu'il est possible d'identifier par une analyse moléculaire les méningiomes à risque de progression. Une validation prospective de ces critères pronostiques est le prérequis à leur utilisation en pratique clinique.

  • Titre traduit

    Identification of genomic alterations underlying meningioma tumorigenesis in human


  • Résumé

    Meningiomas are the most common central nervous System tumours in the population of age 35 and older. World Health Organization defines 3 grades, predictive of the risk of recurrence. Grade 1 meningiomas account for 75-80% of cases and are slow growing benign tumours. Twenty to thirty percent are grade II, with a higher risk if recurrence. Grade III account for 2-3% of meningiomas and are associated with shorter survival. The mainstay of treatment is surgical resection, and radiotherapy in selected cases. No efficient chemotherapy is available to date. The main predisposing factor is Neurofibromatosis type 2 (NF2). About half NF2 patients harbour meningiomas, often multiple. About 2/3 of sporadic meningiomas display somatic biallelic inactivation of the NF2 tumour suppressor gene. For 1/3 of meningiomas the gene(s) involved in initiation of tumorigenesis remain unknown. The aims of this thesis were: to identify genetic events associated with meningioma malignant progression and to identify alternative pathways involved in the initiation of meningiomas tumorigenesis. We identified genetic alterations associated with histological progression of 36 paired meningioma samples in 18 patients using 500K SNP genotyping arrays and NF2 gene sequencing. Chromosome alterations acquired during progression from grade I to grade II meningioma were not recurrent. Progression to grade III was characterized by recurrent genomic alterations, the most frequent being CDKN2A/2B locus loss on 9p. Of note, the most frequent chromosome alterations observed in progressing meningioma samples are early alterations, i. E. Present both in lower and higher-grade samples of a single patient. Meningiomas displayed different patterns of genetic alterations during progression according to their NF2 status: NF2-mutated meningiomas are associated with higher chromosome instability during progression than NF2-non-mutated meningiomas, which show very few imbalanced chromosome segments. No gene or molecular pathway could be identified in initiation of meningioma tumorigenesis, but robust bioinformatic data were acquired and will be analyzed. This pattern of alterations could thus be used; as markers in clinical practice to identify tumours prone to progress among grade 1 meningiomas. Prospective validation of these prognostic criteria is a prerequisite to their clinical application.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (131 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 198 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 131
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8015
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