Exploration de deux processus associés à l'autisme : la synaptogénèse et la signalisation de la mélatonine

par Pauline Chaste

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Thomas Bourgeron.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    La recherche de mutations rares ou de remaniements chromosomiques, a permis récemment de formuler de nouvelles hypothèses concernant les mécanismes génétiques en cause dans l'autisme. De précédents travaux du laboratoire ont permis de mettre en évidence des mutations des Neuroligines 3 et 4, qui codent des molécules d'adhérence cellulaire neuronales. Mon travail de thèse s'est situé dans la continuité de ces travaux, poursuivant une stratégie de recherche de mutations rares, dans des gènes candidats. J'ai d'une part étudié le gène MAGI2, qui code un partenaire des Neuroligines, chez 96 sujets autistes. D'autre part, j'ai étudié les gènes de la voie de signalisation de la mélatonine chez des sujets autistes, et des sujets hyperactifs, afin de préciser les mécanismes et la spécificité de l'atteinte de la voie mélatoninergique. Par ailleurs mon travail a comporté une partie clinique de réévaluation de patients, qui portaient des mutations de SHANK3. L'étude des gènes MAGI2 et SHANK3 a montré que des mutations des partenaires des neuroligines peuvent avoir un rôle prépondérant dans l'apparition d'un syndrome autistique « isolé ». Néanmoins, le gène MAGI2 ne semble pas être particulièrement impliqué dans l'autisme, et pourrait être associé à un phenotype plus sévère. L'étude de la voie mélatoninergique confirme la probable prépondérance d'un défaut de synthèse de la mélatonine comme mécanisme d'atteinte de cette voie dans l'autisme, et que la voie mélatoninergique n'est pas spécifique à l'autisme. Enfin, les deux processus explorés dans ce travail de thèse pourraient jouer un rôle dans un processus commun: le maintien de l'homéostasie synaptique.

  • Titre traduit

    Investigation of two ASD-associated processes : synaptogenesis and melatonin pathway


  • Résumé

    The search for rare mutations or chromosomal rearrangements, has recently allowed new hypotheses regarding the genetic mechanisms involved in autism. Previous studies in the laboratory have allowed to show mutations of neuroligins 3 and 4, which encode neuronal cell adhesion molecules. My thesis was in the continuity of this work, pursuing a strategy of search of rare mutations in candidate genes. I studied the one hand MAGI2 gene, which encodes a partner of neuroligins, in 96 subjects with autism. On the other hand, I studied genes of the melatonin pathway in patients with autism, and ADHD subjects, to clarify the mechanisms and specificity of alterations of this pathway. Also my work has included clinical reevaluation of patients who carried mutations of SHANK3. The study of MAGI2 and SHANK3 genes showed that mutations in neuroligins partners may have a role in the emergence of an "isolated" autistic syndrome. However, the gene MAGI2 does not seem particularly involved in autism, and may be associated with a more severe phenotype. The study of the melatonin pathway confïrms the likely preponderance of a deficit of melatonin synthesis as a mechanism for alteration of this pathway in autism and that alteration of this pathway is not specific to autism. Finally, the two processes explored in this thesis could play a role in a common process; the maintenance of synaptic homeostasis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (297 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 403 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 126
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7955
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