Bases génétiques et immunologiques du déficit immunitaire commun variable

par Nicolas Vince

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Claire Fieschi.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le DICV est une maladie dont la physiopathologie reste encore largement incomprise. La caractéristique de ce syndrome est l'hypogarnmaglobulinémie, les patients peuvent également combiner plusieurs complications cliniques : infections à répétition, lymphoprolifération, maladie auto-immune. Cette maladie touche presque exclusivement des individus d'origine caucasienne (1/30 000 en France). Dans la cohorte DEFI, 21% de cas familiaux sont recensés, ce qui a justifié d'orienter ce travail de thèse vers la génétique. L'identification de deux nouveaux patients porteurs de mutations dans le gène CD 19 a permis d'améliorer la compréhension de ce déficit immunitaire et de montrer une hétérogénéité phénotypique chez les patients. Le CD 19 apparaît donc comme un acteur majeur dans la réponse efficace aux infections nécessitant la participation des LB. TACI présente le paradoxe d'être le gène le plus fréquemment muté dans le DICV (10% des patients), mais aussi le plus controversé quant à son implication dans la genèse de l'hypogammaglobulinémie car des mutations sont aussi retrouvées dans la population générale. Les mutations de TACI prédisposent à l'apparition du DICV, mais elles ne sont ni nécessaires ni suffisantes et d'autres facteurs (génétiques, environnementaux) sont certainement impliqués. Ce travail a donc permis de mieux comprendre la physiopathologie du DICV par l'identification de mutations dans des gènes connus avec des phénotypes cliniques ou biologiques inhabituels et par la confirmation de la fréquence des mutations de TACI dans le DICV, sans que l'on puisse dégager de consensus clair quant au rôle effectif de TACI dans la genèse de rhypogammaglobulinêmie chez l'homme.

  • Titre traduit

    Genetic and immunologic basis of the common variable immunodeficiency


  • Résumé

    Common variable immunodeficiency is a primary immunodeficiency characterized by defective antibody production leading to recurrent infections, lymphoproliferation or autoimmune diseases. This affection is closely restricted to Caucasian population (1/30,000 in France). The 21% of family cases observed in the DEFI cohort led us to study the genetic aspects of CVID. We identified two patients with new mutations in CD19. Their phenotypes indicate that CD 19 signalling remains crucial for a robust humoral response and point to its possible role in IgGl switching and control of autoimmunity. TACI is very frequently mutated in CVID (10% of patients). However, its involvement in CVID genesis is controversial since mutations are also present in controls. TA CI mutations predispose to the onset of CVID, but they are neither necessary nor sufficient, suggesting other features (genetic or environmental) are certainly involved. This work has improved the understanding of CVID pathophysiology by the discovery of mutations in previously known genes (BTK, SH2D1A, CD 19) with unusual clinical and biological features and by the confirmation of TACI mutations frequency in CVID.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (196 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 309 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 108
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7993
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