Mécanismes d'action de la molécule tolérogène HLA-G au travers de la trogocytose et détermination des structures de HLA-G fonctionnelles in vivo

par Kiave-Yune Ho Wang Yin

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Joël LeMaoult.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    HLA-G est une molécule du CMH de classe I dite non classique qui se caractérise par ses propriétés tolérogènes. A l'interface fœto-maternelle, HLA-G joue un rôle de protection du fœtus contre le système immunitaire de sa mère. L'expression de HLA-G par des greffons allogéniques est associée à une meilleure acceptation du transplant. Exprimée par les tumeurs, HLA-G leur confère une résistance à l'immunité antitumorale. La compréhension des mécanismes cellulaires ainsi que des structures impliquées dans les fonctions inhibitrices de HLA-G représente donc un véritable enjeu sur le plan thérapeutique et diagnostique. En premier lieu, j'ai étudié les mécanismes cellulaires d'inhibition par HLA-G par trogocytose et démontré que les monocytes capturent HLA-G1 par trogocytose à partir de cellules tumorales. Au contraire des lymphocytes T et des cellules NK, les monocytes ayant capturé HLA-G 1 ne se comportent pas en cellules régulatrices, mais sont capables de le re-transférer à d'autres effecteurs (trogocytose en série). J'ai également démontré que les lymphocytes T sont capables d'acquérir le récepteur ILT2 par trogocytose à partir de monocytes, ce qui leur permet de devenir sensibles à HLA-G 1. Mon deuxième objectif a porté sur l'étude des structures de HLA-G fonctionnelles in vivo. J'ai démontré l'existence de dimères de HLA-G2, G4 et G6, mis au point une méthode de détection utilisant les récepteurs ILT2 et ILT4 et déterminé les structures de HLA-G reconnues par ces récepteurs. J'ai en particulier démontré que le récepteur ILT4 reconnaît l'isoforme HLA-G6. Finalement, j'ai comparé les efficacités de structures de HLA-G in vivo dans un modèle murin de greffe de peau allogénique.

  • Titre traduit

    Mecanisms of action of the tolerogenic HLA-G molecule through trogocytosis and characterisation of functional HLA-G structures in vivo


  • Résumé

    HLA-G is a non-classical HLA class I molecule characterized by its tolerogenic properties. At the feto-maternal interface, HLA-G plays a key role in protecting the fetus against the immune System of the mother. The expression of HLA-G in allogeneic grafts is associated with better acceptance. Expressed by tumors, HLA-G endows them with a resistance to anti-tumor immunity. Understanding the cellular mechanisms and structures involved in the inhibitory fonctions of HLA-G is therefore a real therapeutic and diagnostic challenge. First, I studied the cellular mechanisms of inhibition by HLA-G mediated by trogocytosis and demonstrated that monocytes capture HLA-G 1 by trogocytosis from tumor cells. Unlike T lymphocytes and NK cells, monocytes that have captured HLA-G 1 do not behave as regulatory cells, but are able to transfer again HLA- Gl to other effectors (serial trogocytosis). I also showed that T cells are able to acquire the ILT2 receptor by trogocytosis from monocytes, which enables them to become sensitive to HLA-G 1. My second objective was to study the HLA-G structures that are functional in vivo. I demonstrated the existence of dimers of HLA-G2, G4 and G6, developed a detection method using ILT2 and ILT4 receptors, and determined the HLA-G structures recognized by these receptors. In particular, I demonstrated that thé ILT4 receptor recognizes the HLA-G6 isoform. Finally, T compared the efficiencies of HLA-G structures in vivo in a murine model of allogeneic skin graft.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (332 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 278 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 102
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7967
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