Effets et mécanismes d'action du Mono (2-ethylhexyl) phtalate (MEHP) sur le développement du testicule foetal et neonatal de souris in vitro

par Abdelali Lehraiki

Thèse de doctorat en Toxicologie

Sous la direction de Christine Levacher.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les phtalates sont des produits chimiques largement distribués dans l'environnement. Plusieurs études expérimentales réalisées presque exclusivement chez le rat in utero ont montré une altération des fonctions testiculaires pendant la vie fœtale. Quelques études ont montré un effet délétère des phtalates sur le testicule fœtal humain in vitro mais les résultats sont différents de ceux obtenus chez le rat et les mécanismes d'action reprotoxiques de ces substances sont encore inconnus. Dans un premier temps, nous avons étudié l'effet des phtalates au cours du développement testiculaire fœtal murin Nous avons ainsi mis en évidence des fenêtres temporelles de sensibilité aux phtalates des cellules germinales et des cellules de Leydig. L'induction par le MEHP d'une importante apoptose pendant les phases de prolifération/apoptose des gonocytes, peut être rapprochée des effets observés chez le rat et l'humain. En revanche, les effets sur la stéroïdogenèse se sont révélés différents de ceux décrits dans ces deux espèces. Ainsi, les effets délétères induits par les phtalates sur les cellules germinales sont communs chez différentes espèces de mammifères alors que les effets sur la stéroïdogenèse dépendent de l'âge et de l'espèce. Nos travaux permettent également de penser que les effets des phtalates sur la stéroïdogenèse et sur les cellules germinales sont dissociés. Dans un deuxième temps, l'étude de souris invalidées pour les récepteurs ERo; ER/5 et AR (souris Tfm) a permis d'invalider l'hypothèse selon laquelle les phtalates agiraient directement ou indirectement via les voies œstrogénique ou androgénique. Finalement, nous avons mis en évidence pour la première fois une implication de la voie de l'acide rétinoïque dans les mécanismes d'apoptose des phtalates dans le testicule fœtal. Ce résultat ouvre de nouvelles perspectives pour la compréhension des mécanismes d'action des phtalates sur le testicule.

  • Titre traduit

    Effects of mono(2-ethylhexyl) phtalate (mehp) on the development of fetal and neonatal mouse testis in vitro


  • Résumé

    Phthalate esters are a class of endocrine disrupting chemicals widely distributed in the environment. Numerous studies, conducted almost exclusively in the rat have shown that in utero exposure to phthalates results in deleterious effects on fetal testis. A few recent studies reported that phthalates also have deleterious effects on human fetal testis in vitro but the alterations described do not exactly match those in the rat and the mechanisms of action of these chemicals are largely unkhown. We defined specific periods of sensitivity of the mouse fetal testis to MEHP for steroidogenesis and gametogenesis. MEHP induced a severe and early decrease in the number of gonocytes due to massive apoptosis. Similar effects have recently been observed in vitro in the rat and in the human fetal testis. In contrast, effects on steroidogenesis were different from that described in both rat and human species. Therefore our work show that the deleterious effects of phthalates on steroidogenesis vary according to species and developmental stage, while the effects on gerrn cell development are similar in various mammalian species. Therefore, the effects bf phthalates on steroidogenesis are unrelated to those on gametogenesis. Using mouse deficient for ERo; ER/3 and AR (Tfm mouse) we defînitively eliminated the hypothesis of direct or indirect effect of MEHP on gametogenesis and steroidogenesis through antiandrogenic/estrogenic pathways. Finally, we demonstrated for the first time the implication of retinoic acid pathway in MEHP induced germ cells apoptosis. These results offer new clues to understand the mechanisms of action of phthalates in the fetal.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (153 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 386 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 100
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8067
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