Relations structure-fonction de l'alpha-hémoglobine et de sa protéine chaperon l'AHSP : octamères d'hémoglobine recombinante : application à la mise au point d'un transporteur d'oxygène artificiel

par Thomas Brillet

Thèse de doctorat en Structure, fonction et ingéniérie des protéines

Sous la direction de Véronique Baudin-Creuza.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Structure-function relationship between the alpha-hemoglobin and its chaperone protein, the AHSP : Octameric recombinant hemoglobins : application to the development of an artificial oxygen carrier


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  • Résumé

    Ces travaux concernent l'étude de deux molécules d'hémoglobine (Hb) candidates à l'élaboration d'un transporteur artificiel d'oxygène et l'étude des relations structure-fonction de l'α-Hb et de sa protéine chaperon AHSP dans la cadre d'un mutant de l'AHSP décrit chez un patient présentant un syndrome thalassémique. La première partie du travail concerne le mutant α-HbH⁵⁸L, résidu clé de la poche de Thème, en vue de réduire l'auto-oxydation dans l'Hb. Celui-ci présente les mêmes caractéristiques spectrales quel que soit le ligand externe ajouté, contrairement à la protéine native. Dans ce mutant Thème semble être hexacoordonné avec un ligand endogène avec une forte affinité. La deuxième partie concerne les études d'octamères recombinants d'Hb réalisés par pontage intermoléculaire soit au niveau des sous-unités ß (ß octamère) ou a (α octamère). Ces octamères ont des propriétés fonctionnelles proches de THbA, mais avec une interaction avec l'haptoglobine (Hp) très diminuée. L'Hp et l'α octamère forment en quelques heures de grands complexes alors que le p octamère réagit nettement moins vite avec l'Hp, reflétant une plus grande stabilité de ce dernier La troisième partie concerne la caractérisation du complexe AHSP/α-Hb. Les constantes d'association, de dissociation de Tα-Hb vis à vis de son chaperon ont été déterminées. Pour le mutant AHSPV⁵⁶G, la constante de dissociation du complexe AHSP/α-Hb est diminuée 4 fois. L'AHSPV⁶⁵G seule est partiellement repliée à 37°C avec une stabilité thermique fortement diminuée alors que le complexe AHSPV⁵⁶G/α-Hb a une stabilité thermique proche de la normale. Au sein du complexe AHSPV⁵⁶G/α- Hb, l'α-Hb a également une fonction normale.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([135] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 78 Réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 097
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8044
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