Ataxie de Friedreich : études du rôle de la frataxine de levure et recherche de nouveaux composés thérapeutiques

par Alexandra Seguin

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire de la cellule

Sous la direction de Emmanuel Lesuisse.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'ataxie de Friedreich est une maladie neurodégénérative à transmission autosomale récessive. Elle est due à une déficience de la frataxine, protéine mitochondriale très conservée. Chez la levure accharomyces cerevisiae, les phénotypes liés à un manque de frataxine sont : un défaut des protéines à centres Fe-S et de la synthèse d'hème, une accumulation mitochondriale de fer et une hypersensibilité au stress oxydant. Le rôle exact de la frataxine est encore inconnu. Nous avons donc tenté de mieux comprendre le rôle de la frataxine de levure. Notre travail sur les niveaux variables de frataxine (de la surproduction à l'expression résiduelle) a montré que la frataxine pourrait jouer un rôle distinct dans l'assemblage des centres Fe-S et la synthèse de Thème. La fonction de la frataxine pourrait être modulée par son niveau d'oligomérisation, directement lié à son abondance. Par ailleurs, nous avons montré que la fenïtine mitochondriale humaine n'est pas un homologue fonctionnel de la frataxine. La frataxine n'est donc pas une protéine de stockage du fer. L'étude de la transition anaérobie-aérobie a révélé que les centres Fe-S peuvent être assemblés en anaérobiose dans les cellules dépourvues de frataxim puis sont détruits en anaérobiose. La frataxine pourrait ainsi jouer un rôle dans la protection des centres Fe-S contre les espèces réactives (Je l'oxygène. Enfin, le criblage de deux chimiothèques afin d'identifier de nouveaux composés capables d'améliorer la croissance d'un mutant déficient en frataxine a permis d'identifier une douzaine de molécules, dont les effets physiologiques restent à étudier, et qui devront être testées sur d'autres modèles de la maladie.

  • Titre traduit

    Friedreich ataxia : studying the role of the yeast frataxin and searching for new therapeutics compounds


  • Résumé

    Friedreich ataxia is a neurodegenerative disease. It is a autosomal recessive disorder and is caused by the deficiency of the mitochondrial protein frataxin. In the yeast Saccharomyces cerevisiae, phenotypes due to a lack of frataxin are : a defect in Fe-S proteins and in heme synthesis, an accumulation of iron in the mitochondria and a hypersensitivity to oxidative stress. The exact role of frataxine is still unknown. Our goal was to better understand the role of the yeast frataxin. Our work with the overproduction and the residual expression of frataxin showed that the protein could play a distinct function in the assembly of Fe-S proteins and in heme synthesis. The frataxin function could be modulated by its level of oligomerization which is dependent of its abundance. Moreover, our results show that human mitochondrial ferritin is not a functional homologue of frataxin. Thus, frataxin is not an iron storage protein. The anaerobiosis-aerobiosis transition study showed that, in anaerobiosis, Fe-S clusters can be loaded in yeast frataxin deicient cells and then are destroyed in aerobiosis. Frataxin could then play a rôle in thé protection of Fe-S clusters against reactive oxidative species. Finally, we screened two chemical libraries in order to find new therapeutics compounds. We identified a dozen molecules that improve growth of yeas frataxin deficient cells. Their exact effects on cell physiology remain to be elucidated and to be tested on higher models of the disease.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (208 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. p.145-164

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 092
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8032
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.