Etudes structurales et fonctionnelles des complexes pr-E des virus de la fièvre jaune vaccinale et sauvage

par Eric Crampon

Thèse de doctorat en Interfaces Physique - Biologie

Sous la direction de Félix Rey.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


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  • Résumé

    Les virus enveloppés entrent dans les cellules par fusion membranaire, mécanisme qui permet la libération de leur génome dans le cytosol de leur hôte. Le virus de la fièvre jaune est le virus de référence des Flavivirus, famille de virus enveloppés à ARN simple brin de polarité positive. Malgré un vaccin efficace fondé sur une souche atténuée (17D), ce virus cause encore à l'heure actuelle 200 000 contaminations et 30 000 morts chaque année dans les régions subtropicales d'Afrique et d'Amérique du Sud. La protéine d'enveloppe E est impliquée dans deux phénomènes précoces du cycle viral, la liaison au récepteur et la fusion membranaire. C'est pourquoi cette protéine est une cible majeure pour le développement de nouveaux antiviraux et que nous avons cherché à déterminer sa structure cristallographique. Afin de comprendre les mécanismes moléculaires de l'atténuation du vaccin, nous avons travaillé avec la souche vaccinale 17D-204 et la souche sauvage parentale Asibi. En effet, ces deux souches ne diffèrent que par 12 mutations dans la protéine d'enveloppe, et nous désirions comparer les structures de ces deux protéines. Alors que nous attendions à ne produire que la protéine d'enveloppe, nous avons pu purifier et cristalliser le complexe immature constitué de pr (ectodomaine soluble résultant du clivage de prM en pr +M par la furine) et de l'ectodomaine de E, des souches 17D-204 et Asibi. Après dissociation du complexe, nous avons donc pu caractériser les constantes d'affinités, les déterminants thermodynamiques et fonctionnels de ce complexe. Dans leur ensemble, ces données ouvriront de I nouvelles perspectives dans le développement d'inhibiteur de la fusion membranaire des Flavivirus.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (229 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 450 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS ((2010) 091
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8048
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