Effet du cadmium sur la biotransformation d'amines aromatiques pré-cancérogènes par les arylamine N-acétyltransférases (NAT) : capproches moléculaires, cellulaires et in vivo

par Nilusha Ragunathan

Thèse de doctorat en Structure, fonction et ingéniérie des protéines

Sous la direction de Jean-Marie Dupret et de Fernando Rodrigues-Lima .

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le Cd est un polluant carcinogène considérable. L'exposition au Cd est généralement associée à l'exposition d'autres composés organiques cancérogènes tel que les hydrocarbones polycycliques aromatiques ou les aminés aromatiques. Les Arylamine N-acetyltransférases sont des enzymes du métabolisme des xénobiotiques (EMX) impliquées dans la biotransformation des aminés aromatiques cancérigènes tels que le 4-aminobiphenyl (4-ABP) et le 2-aminofluorène (2-AF). Une modulation de l'activité NAT a longtemps été associé au risque des cancers en relation avec l'exposition à certaines aminés aromatiques. Nos travaux démontrent que des doses physiologiques de Cd sont susceptibles d'altérer l'acétylation des aminés aromatiques cancérigènes tel que le 2-AF ou le 4-ABP dans les cellules épithéliales pulmonaires Clara. De plus l'activité NAT est égalemment altérée dans les tissus murins exposés au Cd. Ces résultats ont été confirmés par des expériences de pharmacocinétique du 2-AF. Les analyses biochimiques et cinétiques ont montré que la NAT1 est une cible rapidement et irréversiblement inhibé par le Cd (IC5o~0. 075 |uM, kf=5. 104 M"1, s"1) via la formation d'un adduit Cd avec la cystéine catalytique de l'enzyme. Au final, ces données suggèrent que le Cd peut altérer le métabolisme des aminés aromatiques cancérigènes via une inhibition des NATs, avec d'éventuelles implications toxicologiques.

  • Titre traduit

    Cadmium alters the biotransformation of carcinogenic aromatic amines by xenobiotic metabolizing enzymes arylamine N-acetyltransferases : molecular, cellular and mouse studies


  • Résumé

    Cadmium (Cd) is a carcinogenic heavy metal of great environmental concern. Exposure to both Cd and carcinogenic organic compounds such as polycyclic aromatic hydrocarbons or aromatic amines is a common environmental problem with toxicological consequences. Arylamine 7V-acetyltransferases (NAT) are xenobiotic-metabolizing enzymes (XME) that play a key role in the biotransformation of aromatic amine carcinogens such as 4-aminobiphenyl (4-ABP) and 2-aminofluorene (2-AF). Changes in human NAT activity have been long associated with susceptibility to different cancers in relation with exposure to certain aromatic amines. We found that Cd at biologically-relevant concentrations impairs the NAT-dependent acetylation of carcinogenic aromatic amines such as 2-AF or 4-ABP in lung epithelial Clara cells. Moreover, NAT activity was found to be strongly impaired in the tissues of mice exposed to Cd. Accordingly, mice exposed to Cd and 2-AF displayed altered in vivo pharmacokinetics with a significant decrease in acetylated-2-AF in plasma thus confirming the functional impairment of NAT enzymes by Cd. Further kinetic and molecular experiments using recombinant enzyme showed that NAT1 was rapidly and irreversibly inhibited by Cd (IC5o~0. 075 |uM, kpS. LO4 M"1, s"1) through the formation of a Cd adduct with the active-site cysteine residue of the enzyme. Overall, our data suggest that Cd can aller the metabolism of carcinogenic aromatic amines through the impairment of the NAT-dependent pathway which may have important toxicological consequences.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([181] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 226 Réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 090
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8077
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