Rôle des ERKs dans la régulation de l'hématopoièse murine : étude de l'isoforme ERK1

Role of ERKs in murine hematopoiesis: study of ERK1 isoforme

• Auteur / Autrice : Soizic Houdiard
• Direction : Murielle Gaudry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Précurseurs érythroïdes

Cellules souches hématopoïétiques

Rate

Érythropoïèse

Hématopoïèse

Résumé

L'hématopoïèse est un processus hautement régulé, initié au niveau des cellules souches hématopoïétiques (CSHs) et dont la régulation est assurée à travers une hiérarchie cellulaire. Ceci implique un mécanisme de régulation dynamique des fonctions des CSHs et de leur descendance. Les ERKS sont des acteurs clés de la régulation de la prolifération et de la différenciation dans de nombreux types cellulaires, suggérant un rôle important dans l'hématopoïèse qui n'a pas encore été étudié in vivo. L'étude des souris ERK1 ̄/ ̄ a mis en évidence une splénomégalie, caractérisée par une accumulation de progéniteurs érythroïdes et une augmentation du nombre d'érythroblastes immatures. L'activation de la voie de signalisation BMP4 permet la mise en place d'une érythropoïèse splénique et le développement de BFU-Es de stress. Dans les souris ERK1 ̄/ ̄ nous avons observé une forte augmentation du nombre de BFU-E de stress et de l'ARNm codant pour BMP4. Notre étude nous a donc permis de démontrer que ERK1 régule l'érythropoïèse splénique par son action sur l'expression de BMP4. De plus, l'étude de l'hématopoïèse médullaire a montré une augmentation du nombre de CSHs ainsi qu'un défaut de différenciation granulo-macrophagique dans les souris ERK1 ̄/ ̄. Des radiographies ont permis d'observer une augmentation de la densité osseuse dans des souris ERK1 ̄/ ̄, suggérant une ostéopétrose. Les mécanismes mis en jeu seront caractérisés par des expériences de transplantation de CSHs, par l'analyse de la différenciation monocytaire et mégacaryocytaire et par l'étude de l'ostéogénèse.

Hematopoiesis is a highly regulated process, initiated by hematopoietic stem cells (HSCs), which implies a dynamic regulation of the functions of HSC and its descent. The ERKs kinases are keys regulators of proliferation and differentiation of different cells types. Their role could be important in hematopoiesis and have not been studied in vivo yet. We have examined the role of ERK1 in adult hematopoiesis in ERK1 ̄/ ̄ mice. Loss of ERK1 resulted in an enhanced splenic erythropoiesis, characterized by an accumulation of erythroid progenitors and an enhanced number of immature erythroblasts in the spleen. Splenic stress erythropoiesis response has been shown to require BMP4-dependent signalling in vivo and to rely on the expansion of stress BFU-Es. A great expansion of stress BFU-Es and an increased level of BMP4 mRNA were found in ERK1 ̄/ ̄ spleens, suggesting that ERK1 controls a BMP4-dependent step, regulating thé steady state of splenic erythropoiesis. Study of medullar hematopoiesis had also show an enhanced numbers of HSCs and a defect in granulo-macrophagic differentiation in ERK1 ̄/ ̄ mice. X-Rays analysis of wild-type and ERK1 ̄/ ̄ mice allowed us to observe an enhanced bone density in ERK1 KO mice. So, loss of ERK1 induces osteopetrosis. Mechanisms involved will be caracterised by HSCs transplantation experiments, analysis of monocyte and megacaryocyte differentiation and by study of osteogenesis.