Caractérisation de la voie de signalisation PPAR-y/STATS 5 dans l'hématopoïèse normale et pathologique

par Stéphane Prost

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Philippe Rousselot et de Philippe Leboulch.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les cytopénies et pancytopénies régulièrement observées chez les individus infectés par les virus de l'immunodéficience humaine ou simienne suggèrent une atteinte centrale de l'hématopoïèse qui pourrait prendre part au déficit immunologique qui caractérise ces pathologies. Dans le modèle de l'infection expérimentale du macaque par le SIVmac251 nous montrons que l'atteinte clonogénique des progéniteurs CD34+, qui survient dès la primo-infection, est corrélée à une diminution des ARNm STAT5A et STATB. Ce défaut clonogénique des CSHs est complètement levé par une expression forcée de STAT5B. Nous montrons que la protéine virale Nef (HIV ou SIV) reproduit ex vivo l'atteinte clonogénique des cellules CD34+, que sa présence est nécessaire à l'altération de la clonogénicité des progéniteurs hématopoïétique in vivo et que cette action de la protéine Nef est dépendante du récepteur d'activation et de prolifération des peroxysomes gamma (PPAR-y). Ce travail apporte un nouvel éclairage sur le rôle primordial de la protéine Nef dans la pathologie des infections par le VIH ou le SIV et révèle un nouveau mécanisme de régulation de l'hématopoïèse précoce impliquant la voie de signalisation PPAR-y/STATS. Il ouvre des perspectives majeures sur l'utilisation thérapeutique de ligands de PPAR-y (antagonistes et agonistes) dans le cadre d'infections par le VIH ou le SIV mais également dans le domaine des hémopathies impliquant une dérégulation de STAT5. En ce sens, nous avons évalué le potentiel thérapeutique de l'activation de la voie de signalisation PPAR-y/STAT5 sur les CSLs associées à la maladie résiduelle de la LMC.

  • Titre traduit

    Characterization of PPAR-y/STAT5 signaling pathway in normal and pathological hematopoiesis


  • Résumé

    Infection by HIV and SIV immunodeficiency virus induce multiple hematopoietic defects in Primates that reflect central hematopoietic disorders, which contribute to immunodeficiency in infected individuals. Here we show that CD34+ progenitor cells lost their clonogenic potential upon SIV infection, in parallel with down-regulation of STAT5A and STAT5B expression. This defect was entirely rescued by forced expression of STAT5B. We demonstrate that HIV/SIV Nef recapitulates SIV action on CD34+ progenitors ex vivo and is required for SIV action on hematopoietic progenitors in vivo. We further demonstrate that Nef activity strictly depends on thé presence of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-y). Our findings extend the crucial role of Nef in HIV/SIV pathogenicity. They further reveal the pivotal role of PPAR-y/STAT5 pathway in regulating early hematopoiesis. They provide an avenue for exploration of the therapeutic benefits of PPAR-y antagonists in AIDS patients, and also of PPAR-y agonists in hematopoietic disorders. In this context, we particulary focused on therapeutic potential of PPAR-y/STAT5 pathway in Bcr/Abl leukemic stem cells.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (256 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 400 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 073
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7932 (1)
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