Leucémogenèse induite par les fusions NUP98 : étude moléculaire et fonctionnelle de la fusion NUP98-LNP1

par Gwendoline Soler

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Serge-Pierrick Romana.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les hémopathies malignes (HM) sont des pathologies touchant la cellule souche hématopoïétique ou des progéniteurs plus ou moins engagés. Elles résultent de l'accumulation d'événements génétiques affectant divers processus biologiques comme ceux permettant le contrôle de la prolifération et/ou de la différenciation de ces cellules. Parmi ces événements génétiques, certains sont impliqués de façon récurrente dans le développement des HM. C'est le cas des réarrangements chromosomiques conduisant à la formation de gènes de fusion impliquant le gène NUP98 en 1 Ipl5. Actuellement plus de 25 partenaires de fusion de NUP98 sont décrits. Mon travail de thèse a consisté en l'étude des mécanismes moléculaires impliqués dans la survenue des HM associées à ces remaniements du gène NUP98. Nous avons ainsi décrit quatre nouvelles fusions NUP98, au cours desquelles les partenaires de NUP98 se classent dans différentes catégories : facteur à homéodomaine (GSX2), facteur de remodelage de la chromatine (BPTF, AF10), et protéine cytoplasmique de fonction inconnue (LNP1). En particulier l'étude fonctionnelle de la fusion NUP98-LNP1 a permis d'affirmer son fort pouvoir oncogénique et d'identifier les cellules souches leucémiques dans le compartiment des cellules souches hématopoïétiques. Elle a révélé d'importantes différences conduisant à distinguer cette fusion des autres fusions NUP98 déjà décrites et suggère la participation de mécanismes moléculaires de transformation inédits pour les fusions NUP98, impliquant notamment des protéines mitochondriales.

  • Titre traduit

    Leukemogenesis mediated by the NUP98 fusion proteins : molecular and functional analyses of the NUP98-LNP1 fusion


  • Résumé

    Hematological malignancies (HM) are disorders affecting the hematopoietic stem cell or committed progenitors. They result from the accumulation of genetic events deregulating different biologic processes like cell proliferation and/or cell differentiation. Some of these genetic events are recurrently implicated in the development of HM. For example, the creation of fusion genes involving NUP98 gene on chromosome 1 Ipl5 following chromosomal translocations or rearrangements. Until now, more than 25 partner genes have been described in the genesis of the NUP98 fusions. The purpose of my thesis work was the characterization of the molecular mechanisms of the NUP98 fusions-associated HM. We describe here four novel NUP98 fusions, and the partner proteins could be classified in the following categories : homeodomain-containing factor (GSX2), chromatin-associated factor (BPTF, AF10), and cytoplasmic protein of unknown fonction (LNP1). The more detailed analysis of the NUP98-LNP1 fusion protein allows us to demonstrate its powerful transforming properties and to identify the leukemia stem cells in the hematopoietic stem cell compartment. The NUP98-LNP1 fusion protein is quite different from the previously described NUP98 fusions and our findings suggest some unreported molecular pathways for leukemogenic NUP98 fusions involving interactions with mitochondrial proteins, in particular.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (130 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 357 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 061
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7935
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