Rôle de la Neuropiline-1 dans la progression et l'angiogenèse tumorale du Carcinome Hépatocellulaire : validation pour un ciblage thérapeutique

par Mathieu Bergé

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Gérard Tobelem.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    La Neuropiline-1 (NRPl) est une protéine transmembranaire, dépourvue de domaine tyrosine kinase. Elle est indispensable à la formation du système nerveux et vasculaire durant l'embryogenèse. La NRPl peut fixer le VEGF₁₆₅ et ainsi potentialiser la réponse angiogénique du couple VEGF₁₆₅/VEGFR-2. Elle peut aussi fixer d'autres facteurs de croissance angiogéniques comme le Fibroblast Growth Factor et l'Hepatocyte Growth Factor (HGF). La NRPl est exprimée dans de nombreux cancers au niveau des vaisseaux et des cellules tumorales et participe à la progression et à l'angiogenèse tumorale. Dans un premier temps nous avons étudié le rôle de la NRPl dans la réponse angiogénique du HGF et de son récepteur c-Met sur un modèle de cellules endothéliales de la veine ombilicale (HUVEC). Nous avons montré que le blocage de la NRPl diminue la signalisation du couple HGF/c-Met et diminue les fonctions cellulaires des HUVECs induites par le HGF, in vitro. De plus son blocage inhibe la réponse angiogénique du HGF in vivo dans un modèle d'implants de Matrigel. Dans la deuxième partie de mon travail, nous avons étudié le rôle de la NRPl dans le développement du carcinome hépatocellulaire (CHC) humain et murin. Nous avons montré que son expression est significativement plus forte dans les foies tumoraux par rapport aux tissus sains. Son ciblage par un peptide antagoniste réduit le volume tumoral et le remodelage vasculaire, dans un modèle murin de CHC. En conclusion, nous avons montré que la NRPl est un co-récepteur fonctionnel du HGF. Puis nous avons montré que l'expression de la NRPl est augmentée dans le CHC humain et murin et qu'elle participe à la progression du carcinome hépatocellulaire.

  • Titre traduit

    Role of Neuropilin-1 in tumor growth and tumor angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma : validation for a therapeutically targeting


  • Résumé

    Neuropilin-1 ( NRPl) is a transmembrane protein devoid of tyrosine kinase domain. She has an essential role during embryogenesis mediating neuronal and vascular patterning. The NRPl participates in angiogenesis by fixing the VEGFi65 and potentiating the angiogenic response of the VEGF₁₆₅/VEGFR-2 couple. She can also binds others angiogenics growth factors as the Fibroblast Growth Factor and the Hepatocyte Growth Factor (HGF). The NRPl is expressed in numerous cancers, on both, vessels and tumor cells and participates in angiogenesis and tumoral progression. At first we studied the role of NRPl in angiogenesis mediate by HGF and his receptor c-met on a model of endothelial cells of human umbilical vein origin (HUVEC). We showed that the blocking of the NRPl decreases signalling pathway of the HGF/c-Met and decreases the cellular fonctions of endothelial cells induce by the HGF, in vitro. Even more neutralizing NRPl by a blocking antibody inhibits angiogenesis in a mouse model of Matrigel implants. In a second part, we studied the role of NRPl in the hepatocellular carcinoma (HCC) development. We showed that NRPl expression is significantly stronger in tumoral livers than in normal tissue, in both human and in a mouse model of HCC. Targeting NRPl by an antagonist peptide reduced tumoral volume and vascular remodelling, in a mouse model of HCC. In conclusion, we showed that the NRPl is a functional co-receptor of HGF. Then we showed that the expression of the NRPl is increased in human and in a mouse model of HCC and that its presence participates in HCC progression.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (224 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 386 Réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 060
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7950
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