Modulation of glycogen synthase kinase 3β (GSK3 β) activation and tau phosphorylation by double stranded RNA dependent protein kinase (PKR]

par Anindita Bose

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Jacques Hugon et de Maria-Isabel Thoulouze.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Modulation de l'activité de GSK 3 beta et de la phosphorylation par la kinase PKR


  • Résumé

    La kinase PKR (double stranded RNA dépendent protein kinase) est une kinase pro-apoptotique qui contrôle la traduction des protéines. Des études antérieures ont montré que la kinase PKR était activée dans les neurones en dégénérescence au cours de la maladie d'Alzheimer (MA). La kinase GSK3 bêta participe à la phosphophorylation de la protéine tau qui compose les « neurofibrillary tangles » au cours de la MA. PKR peut activer indirectement GSK 3 bêta dans les cultures de cellules. Nous montrons dans ce travail que PKR, est colocalisée avec GSK 3 bêta et tau phosphorylée dans les neurones des cerveaux de patients MA. Dans les cultures ed celules neurales SH-SY5Y , le stress du réticulum endoplasmique induit par la tunicamycin ou la neurotoxicité du peptide A bêta 1-42, active PKR, induit ractivation de GSK3, produit la phosphorylation de tau et conduit à l'apoptose. Les inhibiteurs pharmacologiques de PKR ou les si RNA de PKR atténuent les effets induits par ces stress dans les cultures de cellules. PKR pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique capable de diminuer la mise en jeu de processus pathologiques au cours de la MA conduisant à la dégénérescence neuronale


  • Résumé

    PKR or double-stranded RNA dependent kinase is a pro-apoptotic kinase that controls protein translation. Previous studies revealed that activated PKR is increased in AD brains. Glycogen Synthase Kinase Aβ(CS K3β) is responsible for tau phosphorylation and PKR can indirectly activate GSK3β in cell cultures. The goal of this work was to détermine if PKR could simultaneously trigger GSK3J5 activation and tau phosphorylation and apoptosis. In AD brains, both activated kinases co-localized with phosphorylated tau in neurons. In SH-SY5Y cell cultures, tunicamycin and Api_42 activate PKR, GSK3β and induce tau phosphorylation which are both attenuated by PKR inhibitors or PKR siRNA. Our results demonstrate that PKR is able to modulate GSK3β activation, tau phosphorylation and apoptosis in neuroblastoma cells exposed to tunicamycin or Aβ PKR could represent a potent pharmacological target to attenuate neurodegeneration and tau phosphorylation.

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