Etude du mécanisme d'action antitumorale du pseudopeptide HB-19 qui cible la nucléoline de surface

par Diala El Khoury

Thèse de doctorat en Structure, fonction et ingéniérie des protéines

Sous la direction de Ara Hovanessian.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    La nucléoline est une des protéines majeures du nucléole, mais elle est également présente à la surface des cellules où elle joue le rôle de récepteur pour différents ligands impliqués dans la prolifération cellulaire, la différentiation, l'adhésion et l'angiogénèse suggérant ainsi qu'elle représente une cible prometteuse pour le développement d'une thérapie anticancéreuse. Par des études in vitro et in vivo, nous avons démontré que l'on pouvait interférer avec la croissance tumorale et l'angiogénèse en ciblant la nucléoline de surface avec le pseudopeptide HB-19, un antagoniste spécifique qui fixe le domaine RGG situé à l'extrémité C-terminale de la nucléoline. Contrairement à la nucléoline du noyau, nous avons démontré que la nucléoline présente à la surface et dans le cytosol est une protéine constamment induite dans les cellules tumorales et endothéliales,avec une demi-vie de l'ARN messager et de la protéine de 90 et 45 minutes, respectivement. Nos travaux mettent en évidence que la nucléoline de surface est exclusivement N-glycosylée et que sa glycosylation est nécessaire à son expression à la surface cellulaire où elle peut être impliquée dans l'activation de voies de signalisation intracellulaire, en promouvant l'entrée d'ions calcium dans les cellules. Nos données démontrent qu'HB-19 est un puissant agent potentiel anticancéreux qui exerce une action différentielle et spécifique selon le type des cellules tumorales. De plus, elles démontrent l'intérêt que représente la nucléoline de surface comme cible à prendre en considération pour une nouvelle approche thérapeutique anticancéreuse.

  • Titre traduit

    Study of the antitumoral action mechanism of the pseudopeptide HB-19 which targets surface nucleolin


  • Résumé

    Nucleolin is one of the major proteins of the nucleolus but it is also expressed at the cell surface where it serves as a binding protein for several ligands implicated in cell proliferation, differentiation, adhesion and angiogenesis; thus suggesting that it may serve as an interesting target for cancer therapy. By using a specific antagonist that binds the C-terminal of nucleolin, the HB-19 pseudopeptide, we show that the growth of tumor cells and angiogenesis are suppressed in various in vitro and in vivo experimental models. Unlike the nuclear nucleolin, we show for the first time that surface-nucleolin is a de novo synthesized protein, which is constantly induced in tumor and endothelial cells, with a half life of 90 and 45 minutes respectively for the mRNA and protein. We also show that that surface nucleolin is exclusively N-glycosylated and that its N-glycosylation is a requirement for its expression on the cell surface where it can induce signalling pathways via inducing calcium entry into the cells. Our results show that HB-19 represents a unique multi-action drug that exerts a differential and specific action according to tumor cell type. Moreover, we show thé relevance of considering surface nucleoline for innovative cancer therapy.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (193 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 213 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 041
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7908
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