Exploration et modulation des réponses immuno-inflammatoires dans la pathogenèse de l'anévrisme de l'aorte abdominale
Auteur / Autrice : | Yu Wang |
Direction : | Ziad Mallat |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux |
Date : | Soutenance en 2010 |
Etablissement(s) : | Paris 7 |
Mots clés
Résumé
L'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA) est une maladie dont la prévalence augmente avec le vieillissement de la population. Des études utilisant des modèles de souris transgéniques du syndrome de Marfan ont démontré un rôle pathogène de l'augmentation de la signalisation du Transforming Growth Factor-p (TGF-p) dans la promotion du remodelage anormal des vaisseaux, la dilatation et l'expansion de l’anévrisme. Nous avons montré que la neutralisation systémique de l'activité du TGF-P augmente la prédisposition à l'anévrisme de l'aorte abdominale induit par infusion d'angiotensine II chez des souris C57BL/6 normocholesterolémiques et augmente la sévérité de la maladie. Par échographie, ces anévrismes montrent des complications illustrées par des fissurations, formation de double chenal, ou des ruptures. La maladie est réfractaire à l'inhibition de l'IFN-y, IL-4, IL-6, ou TNF-a. Le délétions génétiques des cellules T et B ou l'inhibition de la voie CX3CR1 conduisent à une protection partielle contre la formation d'AAA. De façon intéressante, la neutralisation de l'activité du TGF-p augmente l'infiltration des monocytes dans l'adventice et dans la média, et la dépletion des monocytes inhibe significativement la progression de l'anévrisme ainsi que ses complications. Enfin, la neutralisation de l'activité du TGF-P augmente l'activité de MMP-12, et la déficience en MMP-12 empêche la rupture de l'anévrisme. Ces résultats identifient clairement un rôle critique du TGF-p dans le contrôle de la réponse immunitaire innée et la préservation de l'intégrité des vaisseaux chez la souris C57BL/6, ce qui contraste avec son rôle pathogène dans le syndrome de Marfan.