Exploration et modulation des réponses immuno-inflammatoires dans la pathogenèse de l'anévrisme de l'aorte abdominale

par Yu Wang

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Ziad Mallat.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .

mots clés

• Anévrysme de l'aorte abdominale -- Dissertations universitaires
• Inflammation -- immunologie -- Dissertations universitaires
• Facteur de croissance transformant bêta -- Dissertations universitaires
• Souris de lignée C57BL -- Dissertations universitaires

Résumé

L'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA) est une maladie dont la prévalence augmente avec le vieillissement de la population. Des études utilisant des modèles de souris transgéniques du syndrome de Marfan ont démontré un rôle pathogène de l'augmentation de la signalisation du Transforming Growth Factor-p (TGF-p) dans la promotion du remodelage anormal des vaisseaux, la dilatation et l'expansion de l’anévrisme. Nous avons montré que la neutralisation systémique de l'activité du TGF-P augmente la prédisposition à l'anévrisme de l'aorte abdominale induit par infusion d'angiotensine II chez des souris C57BL/6 normocholesterolémiques et augmente la sévérité de la maladie. Par échographie, ces anévrismes montrent des complications illustrées par des fissurations, formation de double chenal, ou des ruptures. La maladie est réfractaire à l'inhibition de l'IFN-y, IL-4, IL-6, ou TNF-a. Le délétions génétiques des cellules T et B ou l'inhibition de la voie CX3CR1 conduisent à une protection partielle contre la formation d'AAA. De façon intéressante, la neutralisation de l'activité du TGF-p augmente l'infiltration des monocytes dans l'adventice et dans la média, et la dépletion des monocytes inhibe significativement la progression de l'anévrisme ainsi que ses complications. Enfin, la neutralisation de l'activité du TGF-P augmente l'activité de MMP-12, et la déficience en MMP-12 empêche la rupture de l'anévrisme. Ces résultats identifient clairement un rôle critique du TGF-p dans le contrôle de la réponse immunitaire innée et la préservation de l'intégrité des vaisseaux chez la souris C57BL/6, ce qui contraste avec son rôle pathogène dans le syndrome de Marfan.

Titre traduit

Exploration and modulation of immune inflammatory responses in the pathogenesis of the abdominal aortic aneurysm.

Résumé

Complicated abdominal aortic aneurysm (AAA) is a major cause of mortality in elderly men. Ang II-dependent TGF-P (Transforming Growth Factor-beta) activity promotes aortic aneurysm progression in experimental Marfan syndrome. However, the role of TGF-p in experimental models of AAA has not been comprehensively assessed. Here, we show that systemic neutralization of TGF-P activity breaks the resistance of normocholesterolemic C57BL/6 mice to Ang II-induced AAA formation and markedly increases their susceptibiliry to the disease. These aneurysms displayed a large spectrum of complications on echography, including fissuration, double channel formation, and rupture, leading to death from aneurysm complications. The disease was refractory to inhibition of IFN-y, IL-4, IL-6, or TNF-a signaling. Genetic deletion of T and B cells or inhibition of the CX3CR1 pathway resulted in partial protection. Interestingly, neutralization of TGF-p activity enhanced monocyte invasiveness, and monocyte depletion markedly inhibited aneurysm progression and complications. Finally, TGF-p neutralization increased MMP-12 activity, and MMP-12 deficiency prevented aneurysm rupture. These results clearly identify a critical role for TGF-P in the taming of the innate immune response and the preservation of vessel integrity in C57BL/6 mice, which contrasts with its reported pathogenic role in Marfan syndrome