Agressivité du mélanome liée à l'expression du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II et à la plasticité cellulaire induite par le microenvironnement

par Jessica Lauriol

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Catherine Alcaïde-Loridan.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'augmentation de l'incidence du mélanome cutané ainsi que des traitements peu efficaces impliquent que des thérapies alternatives soient développées et que les connaissances de la tumorigenèse de ce cancer soient améliorées. Cette thèse a pour objectif, d'une part, d'expliquer les raisons de l'association entre l'expression constitutive anormale par le mélanome du CMHII et un mauvais pronostic de survie des patients. Cette étude montre que l'activation de la voie MAPK, bien que nécessaire à l'expression du CMHII, n'est pas suffisante et que cette expression est coordonnée à, mais non régulée par, l'activité de la voie NFkB. De plus, elle coïncide avec la production de cytokines associées à l'angiogenèse et la métastase, pouvant ainsi expliquer l'association avec le mauvais pronostic. D'autre part, nous nous sommes intéressés à l'influence du microenvironnement sur l'agressivité du mélanome. Nous avons étudié les propriétés d'initiation tumorale, d'invasion et de potentialité de cellules de mélanome cultivées en 3D dans un milieu spécifique des cellules souches des crêtes neurales. Ce mode de culture augmente alors les capacités invasives des cellules et engendre une dédifférenciation marquée par l'expression de facteurs embryonnaires et par une augmentation de la potentialité des cellules. De plus, il semblerait que l'expression de ces facteurs embryonnaires soit responsable des modifications des propriétés d'agressivité observée. Cette thèse s'inscrit dans les interrogations actuelles sur le concept de cellules souches cancéreuses (CSC), proposant de définir les CSC, non comme une entité mais comme un état modulable en fonction du microenvironnement tumoral.

  • Titre traduit

    Link between melanoma aggressiveness, major histocompatibility class II expression and microenvironmental cellular plasticity


  • Résumé

    The rising incidence of cutaneous melanoma and the low effectiveness of treatments of metastatic forms imply alternative therapies should be developed and that knowledge of its development should be improved. This thesis aims first to explain the known association between MHC class II abnormal constitutive expression by melanoma cells and unfavorable clinical outcome. This study shows that, although necessary, MAPK signalling activation is not sufficient to induce MHC class II expression and that this expression is correlated to but not regulated by NFKB activity. Moreover, MHC class II expression coincides with expression and production of chemokines associated with angiogenesis and metastasis, which provides a rationale for its association with poor prognosis. Secondly, we wondered to which extent microenvironment influences melanoma aggressiveness. In that purpose, we chose to study tumor initiating potential, invasive and differentiation abilities of melanoma cells cultured under three-dimensional condition in stem cell media. We provide evidence that this culture method increases invasive abilities of melanoma cells and directs them toward dedifferentiated phenotype marked by embryonic stem cell transcription factor expression and by an increase in differentiation potential. Finally, we put forward that the expression of embryonic stem cell transcription factors might be responsible for the observed alterations in aggressiveness properties of melanoma cells. This thesis supports actual concerns about the cancer stem cell concept and the actual hypothesis that proposes to define stem ness not as an entity but rather as a state, responding to environmental cues.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (199 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 376 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 033
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8064
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