Mécanismes moléculaires de l'activation de la voie NF-KB par l'oncoprotéine virale d'HTLV-1 : Tax

par Youmna Kfoury

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Hugues de Thé et de Ali Bazarbachi.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le virus humain lymphotrope de type-1 (HTLV-I) est lié à plusieurs pathologies humaines comme la Leucémie T de l'adulte et la paraparésie spastique tropicale ou myélopathie associée à HTLV-1 (TSP/HAM). L'activation de la voie NF-KB par l'oncoprotéine virale Tax joue un rôle clé dans l'induction et le maintien de la prolifération cellulaire ainsi que l'inhibition de l'apoptose. Les modifications post-traductionnelles de Tax par Pubiquitylation et la SUMOylation sont impliquées dans l'activation de la voie NF-KB, mais les mécanismes moléculaires qui gouvernent cette activation restent assez mal compris. Nous avons montré que Tax ubiquitylée n'est pas associée avec l'IKK active dans le cytoplasme mais qu'elle se lie avec les trois sous-unités d'IKK et les cible dans le centrosome. En fait Tax est différentiellement ubiquitylée : Tax ubiquitylée avec des chaînes K-48 est destinée à la dégradation par le protéasome et est ainsi stabilisée en présence de l'inhibiteur du protéasome PS-341, alors que Tax ubiquitylée avec des chaînes K-63 se localise dans le centrosome avec IKK-y, puis recrute IKK-α et IKK-β. Le centrosome constitue ainsi la plateforme d'interaction entre Tax et IKK. Nous avons également montré que la même molécule de Tax fait le trafic entre des corps nucléaires Ubc9 et le centrosome. En fait, Pubiquitylation de Tax cible Tax et NEMO dans des corps Ubc9 riches en SUMO. Par ailleurs, Tax induit la SUMOylation et le ciblage nucléaire de NEMO. En somme, nous avons montré que Pubiquitylation et la SUMOylation de Tax contrôlent le trafic bidirectionnel et dynamique de Tax et NEMO entre les corps nucléaires Ubc9 et le centrosome.

  • Titre traduit

    Molecular mechanisms of NF-KB activation by the HTLV-I viral oncoprotein : Tax


  • Résumé

    The human T-lymphotropic virus type-1 (HTLV-I) is associated with several human pathologies such as adult T-cell leukemia/lymphoma and tropical spastic paraparesis/HTLV-I associated myelopathy. NF-Kβ activation by the viral oncoprotein Tax plays a crucial role in the induction and maintenance of cellular proliferation and inhibition of apoptosis. Tax post-translational modification by ubiquitylation and SUMOylation is involved in NF-KB activation but the molecular mechanisms underlying this activation remain unclear. We showed that ubiquitylated Tax does not interact with active IKK in the cytoplasm but binds the three IKK subunits and targets them to the centrosome. Actually, Tax is differentially ubiquitylated: K-48 ubiquitylated Tax is destined for proteasomal degradation and is stabilized upon treatment with the proteasome inhibitor PS-341. On the other hand, K-63 ubiquitylated Tax colocalizes with IKK-y in the centrosome where IKK-α and IKK-β are also recruited. Hence, the centrosome represents the platform for Tax/IKK interaction. We also showed that the same Tax molecules shuttle between Ubc9 nuclear bodies and the centrosome. Indeed, Tax ubiquitylation targets Tax and NEMO into Ubc9- and SUMO- rich nuclear bodies. Moreover, Tax induces NEMO SUMOylation and accumulation in the nuclear fraction. In conclusion, Tax ubiquitylation and SUMOylation control the bidirectional and dynamic trafficking of Tax and NEMO between the Ubc9 nuclear bodies and the centrosome.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (283 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 625 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 022
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