Viral Determinants of West Nile Virus résistance to antiviral action of 2',5' Oligoadenylate Synthetase Ib

par Eva Mertens

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Philippe Desprès.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


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  • Résumé

    Le virus West Nile (WNV) est un flavivirus émergent transmis par les moustiques de grande importance en termes de santé publique. Ce virus est capable d'infecter le système nerveux central et est responsable de fièvres, d'encéphalopathies et d'autres complications neurologiques sévères chez l'homme. Une attention particulière s'est récemment focalisée sur la capacité du WNV à échapper à la réponse anti-virale assurée par les interférons de type I (IFN). L'enzyme 2',5' Oligoadénylate-Synthétase Ib (Oaslb), induite par l'IFN, contribue à l'établissement de cette réponse anti-virale dirigée contre le WNV en enrayant l'accumulation d'ARN viral dans les cellules infectées. Cette étude avait pour objectif d'identifier les déterminants viraux permettant au WNV de contrecarrer l'activité anti-virale assurée par l'Oaslb. Au cours de cette étude nous avons produit un variant de WNV par passages répétés du virus sur des fibroblastes murins exprimant l'Oaslb. Ce virus variant exhibe une résistance à l'action anti-virale de cette enzyme. Nos résultats suggèrent que le rétablissement de la réplication virale dans les fibroblastes murins exprimant ['Oaslb infectés par le variant n'est pas lié à une inhibition de la suppression des ARN viraux médiée par POaslb mais à une augmentation globale de leur production. Le séquençage du génome complet du variant de WNV résistant à l'Oaslb a permis d'identifier une substitution de la Serine 365 en Glycine dans le domaine ATPase/Hélicase de la protéine NS3, ainsi que de la Valine 9 en Méthionine dans le segment C-terminal 2K de la protéine NS4A. Une étude in vitro a permis de montrer que la mutation dans le domaine ATPase/Hélicase de la protéine NS3 réduit la consommation d'ATP nécessaire à son activité ATPase. L'effet de ces deux mutations sur l'inhibition de la réplication virale médiée par l'Oaslb a été étudié en les introduisant par mutagénèse dirigée dans l'ADN complémentaire de taille génomique et infectieux de WNV. Bien que le virus muté dans la protéine NS3 n'échappe pas à l'activité inhibitrice de l'Oaslb, la production d'ARN viral est plus importante que pour le virus sauvage. Nos résultats suggèrent que la mutation dans le domaine 2K participe à la résistance de WNV à l'action é Bée de l'Oaslb en augmentant la synthèse des ARN viraux et la production virale dans des cellules surexprimant l'Oaslb. La mutation dans la protéine NS3 pourrait contribuer à ce mécanisme en conférant une résistance accrue à la dégradation des ARN viraux générée par l'Oaslb.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([173] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 812 Réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 016
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