Le rôle des chimiokines et leurs récepteurs dans le développement de la phase effectrice de la réponse immunitaire antitumorale

The role of chemokines and chemokine receptors in shaping the effector phase of anti-tumor immune response

• Auteur / Autrice : Katarzyna Franciszkiewicz
• Direction : Fathia Mami-Chouaib, Wieslaw Trzeciak
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T cytotoxiques

Récepteurs CCR5

Intégrines alpha

Immunothérapie

Tumeurs

Chimiokines

Résumé

La réponse immunitaire antitumorale nécessite la mise en place de mécanismes effecteurs dépendant des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques spécifiques. Cependant, leur présence n'est pas toujours suffisante pour induire une régression tumorale dépendant de plusieurs étapes: la migration des lymphocytes T au site tumoral, l'infiltration, l'établissement de contacts avec le cible cancéreuse et l'activation in situ. Les chimiokines sont impliquées dans la circulation des cellules immunocompétentes. Bien que leur rôle dans la progression tumorale soient bien établi, les chimiokines sont également responsable de la modulation du microenvironnement tumoral permettant l'infiltration des lymphocytes et la potentialisation de leurs fonctions effectrices. Nous avons démontré que les effecteurs T cytotoxiques peuvent être recrutés par la tumeur autologue de façon dépendante du récepteur aux chimiokines CCR5. Une fois dans microenvironnement tumorale riche en TGF-β, ils subissent un processus d'adaptation résultant en l'induction de l'expression du récepteur aux chimiokines CCR6 et de l'intégrine aEβ7, ainsi qu'en la potentialisation de leur activité cytotoxique. L'engagement de l'intégrine aEβ7 conduit au recrutement de CCR5 dans la synapse immunologique, provoquant ainsi la désensibilisation des lymphocytes T au gradient de CCL5. Nos travaux ont mis en évidence le rôle majeur des chimiokines dans le développement de la réponse immunitaire antitumorale dépendante de lymphocytes T cytotoxiques. Dans cette optique, l'identification des mécanismes moléculaires induits par les chimiokines correspond à un enjeu important pour l'optimisation des protocoles d'immunothérapie antitumorale.

The immune system-mediated eradication of cancer cells requires effector mechanisms associated with the presence of tumor-specific T cells. However, the successful generation of tumor-specific effector cells does not necessarily result in tumor regression. Cytotoxic T lymphocytes (CTL) must first be able to migrate to tumor sites, traverse the interstitial space and fmally interact with their target resulting in triggering of effector fonctions. Chemokines are involved in circulation of immunocompetent cells. Although some of them are known to contribute to tumor progression, others are responsible for changes in the tumor microenvironment that allow the infiltration of lymphocytes. In this study, we demonstrate that CTLs can be efficiently recruited into the tumor in a CCR5-dépendent manner. Once in the TGF-pl-rich autologous tumor site, they undergo an intratumoral adaptation process resulting in upregulation of the chemokine receptor CCR6 and the integrin aEß7 as well as the enhancement of T-cell receptor (TCR)-mediated cytotoxicity. The engagement of aEβ₇ leads to CCR5 recruitment at the IS and reduced T-cell responsiveness to a CCR5 ligand chemotactic gradient, suggesting a role of aEß7 in T-cell rétention at the tumor by a CCR5-dépendent mechanism. Altogether, these results show an important role of the chemokine/chemokine receptor network at multiple levels of CTL-mediated antitumor immune response. In consequence, the identification of chemokine-medjated molecular mechanisms can be important for the development of innovative immunotherapeutic approaches and may offer new opportunities to optimize existing protocols of cancer therapy.