Implication de la voie de signalisation Wnt-/β-caténine dans la régulation de la croissance et la régénération des cellules β pancréatiques

Implication of the Wnt/beta-catenin signalling pathway in the regulation of growth and regeneration of pancreatic beta cells

• Auteur / Autrice : Florence Figeac
• Direction : Jamileh Movassat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Métabolisme, énergétique et régulations nutritionnelles
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rat Wistar

Pancréatectomie

composition chimique

bêta-Caténine

Différenciation cellulaire

Cellules à insuline

Diabète

Résumé

La régulation de la croissance et de la régénération des cellules bêta pancréatiques est soumise à l'action de facteurs extra et intra-cellulaires qui agissent de concert afin d'assurer la production d'insuline nécessaire au maintien de l'homéostasie glucidique. Le manque de cellules bêta fonctionnelles est un acteur majeur de la pathogenèse du DT2. Nous nous sommes intéressés à l'implication de la voie de signalisation Wnt/bêta-caténine dans la régulation de la masse bêta cellulaire. Ce travail a porté sur l'étude de 1) de l'implication de cette voie de signalisation dans la croissance normale des cellules bêta chez le rat Wistar nouveau-né 2) son rôle dans la régénération bêta cellulaire dans des modèles de diabète néonataux induit (rat nO-STZ) et spontané (rat GK) et 3) son rôle dans la régénération des cellules bêta pancréatiques chez l'adulte après pancréatectomie à 90%. Nous montrons que les effecteurs distaux de la voie Wnt (TCF7L2 et bêta-caténine) régulent la croissance normale des cellules bêta pendant la période néonatale. De plus, l'activation de cette voie de signalisation par des inhibiteurs de GSK3bêta peut participer à la stimulation in vitro la prolifération des cellules bêta et in vivo leur régénération chez le rat diabétique nO-STZ. Enfin, nous montrons que l'inhibition de la GSKSbêta stimule la régénération des cellules bêta pancréatiques dans un modèle de déficit bêta cellulaire chez l'adulte après pancréatectomie. Nos résultats impliquent pour la première fois la voie Wnt canonique dans la régulation des phénomènes de croissance compensatoire des cellules bêta et de ce fait offre une nouvelle cible d'intervention pour la médecine régénérative.

The loss of functionnal beta cells is the root cause for the development of diabetes. The regulation of beta cells mass is critically reliant on a combination of extra- and intracellular signals that act to maintain normal beta cell mass under basal conditions and to promote adaptative growth of these cells when the need for insulin increases. In this work, we investigated the role of the canonical Wnt pathway 1) in the process of normal beta cell growth in Wistar neonates, and 2) in the process of beta cell regeneration in induced and spontaneous models of neonatal diabetes (nO-STZ and GK respectively), 3) in beta cell regeneration after 90% pancreatectomy in adult rat. Our findings demonstrate that the effectors of the Wnt signalling pathway (TCF7L2 and beta-catenin) regulate the normal beta cell growth in Wistar neonates. Moreover, the activation of the Wnt pathway by the inhibition of GSKSbeta participate to the stimulation of pancreatic beta cell regeneration in vivo in diabetic nO-STZ neonates. Finally, we showed that the inhibition of GSKSbeta stimulates beta cell regeneration in adult rat after pancreatectomy. Our results open new perspectives for the development of pharmacological maneuvers aimed at the in vivo induction of beta cell growth and could be pertinent to potential clinical applications in regenerative therapy of diabetes.