Etude de la régulation de la fonction du récepteur à chimiokine CXCR4 et rôle de CXCR7/SDF-1 dans l'hématopoïèse

par Hakim Bouamar

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Fawzia Louache.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le couple CXCR4/SDF-1 joue un rôle crucial dans la domiciliation des cellules souches hématopoïètiques (CSH). L'étude de la régulation de la fonction de CXCR4 est cruciale pour mieux décrypter les mécanismes de migration, mobilisation et rétention des CSH, Un des modes de régulation implique l'accumulation de neutrophile élastase (NE) et cathépsineG (CG) associée au clivage de l'extrémité N-terminale de CXCR4, Nous montrons que la forme murine de CXCR4 est clivé très rapidement après traitement avec la NE et la CG, Les formes mutées de CXCR4 potentiellement résistants aux deux enzymes que nous avons générées sont toujours sensibles au clivage mais l'étude fonctionnelle de cas mutants a révélé que certains acides aminés sont essentiels à la signalisation de CXCR4. La fonction de CXCR4 est également régulée par la concentration extracellulaire de SDF-1. Nous montrons que le récepteur CXCR7 est capable de lier SDF-1, qui! n'est pas exprimé dans les cellules hématopoïètiques alors que son expression est forte dans les cellules de lignées stromales et primaires et qu'en surexpression, il ne confère ni la capacité migratoire ni l'activation des voies PÎ3K et MAPK en réponse à SDF-1. Cependant CXCR7 peut inhiber de manière paracrine la réponse à SDF-1 de cellules exprimant CXCR4. Finalement, nous avons démontré que des cellules stromales MS-5 surexprimant CXCR7 pouvaient inhiber la prolifération et la capacité de soutient de l'hématopoïèse des cellules hématopoïètiques immatures humaines et murines en piégeant SDF-1 du milieu extracellulaire suggérant fortement que CXCR7 est un récepteur « decoy » qui régule de manière négative la fonction de CXCR4.

  • Titre traduit

    Study of the regulation of the functîon of the chemokine receptor CXCR4 and role of CXCR7/SDF-1 in hematopoeists


  • Résumé

    Couple CXCR4/SDF-1 plays a crucial role in the domiciliation of the HSC. The study of the regulation of the fonction of CXCR4 is crucial for better describing the mechanisms of migration, mobilization and retention of the hematopoietic original cells. One of the modes of regulation implies the accumulation of neutrophil elastase{NE) me cathepsinG (CG) associated with the cleavage of the N-terminal of CXCR4. We show that the murine form of CXCR4 is cleaved very quickly after treatment with NE and CG. The mutated forms of CXCR4 potentially resistant to the two enzymes which we generated are always sensitive to cleavage but the functional study of these mutants revealed that certain amino-acids are essential for CXCR4 signaling, The fonction of CXCR4 is also controlled by th0 extracellular concentration of SDF-1. We show that CXCR7 receptor is able to bind SDF- 1, is not expressed in thé hematopoietic cells whereas its expression is strong in stromal cell lines and primary stromal cells and that in overexpression, it confers neither the migratory capacity nor the activation of PI3K and MAPK pathways in response to SDF-1, However, CXCR7 can inhibit in a paracrine manner SDF-1 biological activities of cells expressing CXCR4, FinaHy, we showed that MS~5 stromal celis overexpressing CXCR7 inhibit the proliferation and hematopoiesis of human and murine hematopoietic immature cells by trapping SDF-1 of the extracellular medium strongly suggesting that CXCR7 is a "decoy receptor" which controls in a negative manner the fonction of CXCR4.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (178 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 499 Réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2010) 001
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9055
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