Vers une synthèse biomimétique des hirsutellones, alcaloïdes-polycétides antimycobactériens

par Nassima Riache

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Bastien Nay.

Soutenue en 2010

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les hirsutellones sont des alcaloïdes-polycétides antimycobactériens isolés du champignon entomopathogène Hirsutella nivea. Elles présentent des caractéristiques structurales uniques: un macrocycle particulièrement contraint à 12 ou 13 chaînons comprenant un cycle γ-lactame ou succinimide et une liaison éther de phényle associée à un système tricyclique de type polycétide. La voie que nous avons choisie pour préparer ces molécules repose sur une stratégie biomimétique via un polyène linéaire comportant une partie azotée. Une cyclisation en cascade cationique ou radicalaire du précurseur linéaire devrait conduire au squelette des hirsutellones. La synthèse du polyène linéaire a été envisagée par une stratégie convergente mettant en jeu d’une part un triène linéaire, et d’autre part un motif δ-hydroxy-δ-lactame ou acide tétramique. Le triène linéaire de stéréochimie (E,Z,E) a été obtenu à partir du (+)-(R)-citronellal et sa préparation a fait intervenir une réaction d’hydrogénation syn d’un diényne dans les conditions Bolland. Pour la partie alcaloïdique, la synthèse biomimétique des δ-hydroxy-δ-lactames proposée par Snider a été envisagée pour les motifs qui nous intéressent. Alternativement, les dérivés d’acides tétramiques ont été quant à eux formés par une cyclisation de Lacey-Dieckmann ou encore en utilisant une modification de cette méthode selon Schlessinger, conduisant à des phosphonates d’acides tétramiques. Une réaction de Wittig-Horner-Emmons devrait alors permettre de coupler la partie triène et la partie alcaloïde afin de former le précurseur linéaire biomimétique. Un travail sur la métathèse tandem appliquéeà la synthèsede lactones chirales sera présent

  • Titre traduit

    Towards a biomimetic synthesis of hirsutellones, antimycobacterial alkaloids-polyketides@


  • Résumé

    VERS UNE SYNTHESE BIOMIMETIQUE DES HIRSUTELLONES, ALCALOÏDES-POLYCETIDES ANTIMYCOBACTERIENS Les hirsutellones sont des alcaloïdes-polycétides antimycobactériens isolés du champignon entomopathogène Hirsutella nivea. Elles présentent des caractéristiques structurales uniques: un macrocycle particulièrement contraint à 12 ou 13 chaînons comprenant un cycle γ-lactame ou succinimide et une liaison éther de phényle associée à un système tricyclique de type polycétide. La voie que nous avons choisie pour préparer ces molécules repose sur une stratégie biomimétique via un polyène linéaire comportant une partie azotée. Une cyclisation en cascade cationique ou radicalaire du précurseur linéaire devrait conduire au squelette des hirsutellones. La synthèse du polyène linéaire a été envisagée par une stratégie convergente mettant en jeu d’une part un triène linéaire, et d’autre part un motif δ-hydroxy-δ-lactame ou acide tétramique. Le triène linéaire de stéréochimie (E,Z,E) a été obtenu à partir du (+)-(R)-citronellal et sa préparation a fait intervenir une réaction d’hydrogénation syn d’un diényne dans les conditions Bolland. Pour la partie alcaloïdique, la synthèse biomimétique des δ-hydroxy-δ-lactames proposée par Snider a été envisagée pour les motifs qui nous intéressent. Alternativement, les dérivés d’acides tétramiques ont été quant à eux formés par une cyclisation de Lacey-Dieckmann ou encore en utilisant une modification de cette méthode selon Schlessinger, conduisant à des phosphonates d’acides tétramiques. Une réaction de Wittig-Horner-Emmons devrait alors permettre de coupler la partie triène et la partie alcaloïde afin de former le précurseur linéaire biomimétique. Un travail sur la métathèse tandem appliquéeà la synthèsede lactones chirales sera présenté. TOWARDS A BIOMIMETIC SYNTHESIS OF HIRSUTELLONES, ANTIMYCOBACTERIAL ALKALOIDS-POLYKETIDES Hirsutellones are antimycobacterial alkaloids-polyketides isolated from the insect pathogenic fungus Hirsutella nivea. It presents some unique structural features, especially a highly strained 12- or 13-membered ring incorporating a γ-lactame or a succinimide, a para-substituted phenyl ether linked to a tricyclic polyketide moiety. To make these molecules, we envisaged a biomimetic strategy via a linear polyene including the alcaloïde part. A cationic or radical cascade cyclization of the linear precursor would lead to the skeleton of hirsutellones. The linear polyene should be obtained by a convergent synthesis which will involve the coupling of a linear triene part with a δ-hydroxy-δ-lactam or a tetramic acid moiety. A linear (E,Z,E) triene intermediate has been synthesized from (+)-(R)-citronellal, and its preparation used in particular a key reaction of syn hydrogenation of a dienyne in the conditions of Bolland. For the alkaloid part, the biomimetic synthesis of δ-hydroxy-δ-lactames proposed by Snider has first been planned. Alternatively, tetramic acid derivatives have been formed by a Lacey-Dieckmann cyclization or using a modification of this method by Schlessinger, leading to tetramic acid phosphonates. A Wittig-Horner-Emmons reaction should allow coupling the triene part and the alkaloid one in order to form the biomimetic linear precursor of hirsutellones. Beside this work, a study of a tandem metathesis reactions applied to the synthesis of chiral lactones will also be described. Mots clés: produits naturels ; synthèse biomimétique ; polycétides ; acides tétramiques ; polyènes ; δ-hydroxy-δ-lactames ; synthèse totale ; réaction de Wittig ; réduction de Bolland.

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  • Détails : 1 vol. (217 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 209-217. 228 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2010 737
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2010 737
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