L'enzastaurine, un nouvel inhibiteur sélectif de la protéine kinase Cβ pour le traitement des cancers colorectaux

par Djamila Ouaret

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Annette Kragh Larsen.

Soutenue en 2010

à Paris 6 .


  • Résumé

    L'enzastaurine est un nouvel inhibiteur de protéine kinase C (PKC) qui est sélectif pour l'isoforme bêta II (PKC-βII). La PKC-βII joue un rôle dans l’initiation et la progression du cancer colorectal (CCR) et est également impliquée dans l'angiogenèse tumorale. Dans cette étude, nous montrons que l'enzastaurine est cytotoxique sur un large panel de cellules humaines d’adénocarcinome colique à des concentrations pharmacologiques. Il n’y a aucune corrélation entre la sensibilité à l’enzastaurine et le niveau d’expression de la protéine PKC-βII. En revanche, le statut LOH/CIN est associé à une plus grande sensibilité à l’enzastaurine par comparaison au phénotype MSI/MIN. L’enzastaurine induit un arrêt du cycle cellulaire en G1 ou en G2/M, inhibe les phosphorylations des protéines GSK3-β, p90RSK, p70S6k, de la protéine ribosomale S6 et du facteur de survie Akt/PKB. De façon inattendue, l’enzastaurine entraîne, de façon transitoire, une nette augmentation de la phosphorylation de ERK1/2. In vivo, l’enzastaurine montre une activité modeste sur l’inhibition de la croissance de xénogreffe tumorale malgré l’importante inhibition de l’angiogenèse ainsi que d’Akt/PKB. L’absence d’activité anti-tumorale est probablement due à l’activation de ERK1/2, un autre acteur majeur des voies de survie dans le CCR. Ce travail a permis de mettre en évidence de nouvelles activités de la PKC-β et de l’enzastaurine dont une boucle de rétrocontrôle inattendue entre PKC-β et ERK1/2. De plus, notre étude suggère que des combinaisons thérapeutiques associant l’enzastaurine à des inhibiteurs de ERK1/2 pourraient avoir un rationnel clinique.

  • Titre traduit

    Enzastaurin, a new PKC beta inhibitor, in the treatment of colorectal cancer


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Informations

  • Détails : 1 vol. ([IX-186 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 166-186. 244 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2010 734
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2010 734
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