Immunothérapie cellulaire adoptive des maladies à prions par transfert de lymphocytes T CD4+ TCR transgéniques

Cellular immunotherapy of prion diseases by adoptive transfer of TCR transgenic T lymphocytes

• Auteur / Autrice : Saci Iken
• Direction : Claude Carnaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiokines

Récepteurs

Asthme

Polyarthrite rhumatoïde

Résumé

Les maladies à prions sont des affections neurodégénératives létales provoquées par la conversion posttraductionnelle d’une protéine constitutive de l’hôte, la PrPC en un isoforme conformationnelle pathogène, la PrPSc. La perspective de traiter ces affections par l’immunothérapie, de même que la maladie d’Alzheimer, suscite un espoir légitime. Elle laisse aussi entrevoir des difficultés dues à ce que l’antigène cible, la PrPSc, est un constituant du soi, donc pas ou peu immunogène et que l’action se situe dans le SNC, site peu accessible aux agents de l’immunité et sous haut risque. Entre le transfert passif d’anticorps et la vaccination par la PrP, deux stratégies qui ont jusqu’à présent montré une efficacité relative, le transfert cellulaire adoptif apparaît comme une alternative intéressante. Les cellules persistent chez l’hôte, elles peuvent être réactivées, elles franchissent sous certaines conditions la barrière hématoméningée et peuvent recruter d’autres populations effectrices. Nous avons produit une souris Tg exprimant la chaîne  d’un TCR anti-PrP. Malgré des réarrangements  libres, cette souris possède un répertoire CD4+ très enrichi en précurseurs d’intérêt. Vues par immunoscope, les chaînes  associées à la  Tg sont quasi monoclonales. Une première étude a consisté à comprendre le devenir de ces lymphocytes anti-PrP après transfert dans un environnement PrP+ soumis à la tolérance. Ils sont capables de s’activer et de proliférer en réponse au peptide d’intérêt. Dans un second temps nous avons transféré ces CD4 Tg dans des souris déficientes en lymphocytes T infectées par une souche de prion. Ces transferts ont permis de retarder la maladie