Evaluation d'une nouvelle stratégie antitumorale en utilisant des peptides pénétrants qui ciblent l'interaction Caspase-9/PP2A

Evaluation a novel anti-tumoral strategy using penetrating peptides tageting Caspase-9PP2A

• Auteur / Autrice : Issam Arrouss
• Direction : Angelita Rebollo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Sérine / thréonine phosphatase

Caspases

Apoptose

Peptides

Résumé

La serine/thréonine phosphatase PP2A joue un rôle critique dans plusieurs processus vitaux dans la cellule. Dans ce projet, nous avons montré l’existence d’une interaction directe entre la sous unité catalytique de la PP2A et la caspase-9, nous avons cartographié la séquence de ce site et nous l’avons couplé à un peptide pénétrant décrit précédemment DPT-sh1 « séquence humaine d’interaction caspase-9/PP2A + DPT-sh1 = DPT-C9H ». Spécifiquement, DPT-C9h se lie et bloque in vitro et in vivo, l’interaction PP2A/caspase-9, induisant de ce fait l’apoptose dans des lignées cellulaire tumorales humaines, cellules primaires tumorales B isolées à partir des PBMC ou la moelle osseuse des patient atteins de la leucémie lymphoïde chronique. DPT-C9h est capable aussi d’induire l’apoptose caspase-9 dépendante dans des lignées cellulaires isolées à partir des modèles de xénogreffes des tumeurs de sein, du cancer des poumons et les mélanomes uvéales. De même, nous avons démontré que DPT-C9h n’induit, ni réaction immunitaires ni des effets secondaires chez des souris immunodéficiences traitées avec ce peptide, par contre, il réduit remarquablement la taille des tumeurs par rapport aux contrôles sans traitement. Finalement, nous avons cartographié la séquence complémentaire du DPT-C9h située sur la PP2A et spécifique pour la liaison de la caspase-9, nous l’avons conjugué à DPT-sh1 « DPT-PP2Ah ». Notre nouveau peptide va dans le même sens que le DPT-C9h, avec des effets anti-tumoraux considérables voire plus importante que DPT-C9h. L’ensemble de nos résultats proposent fortement, l’interaction PP2A/caspase-9 comme une nouvelle cible thérapeutique, ainsi que les deux peptides pénétrants, DPT-C9h et DPT-PP2Ah comme nouveaux outils anti-cancer.