Modulation de la phosphorylation endogène du récepteur GABA A : nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des épilepsies pharmacorésistantes

par Mounia Sid Ahmed-Mezi

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Jacques Laschet.

Soutenue en 2010

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le but de notre travail est de corriger le déficit fonctionnel du récepteur GABAA (GABAAR) mis en évidence dans le tissu épileptogène de patients souffrants d’épilepsies pharamacorésistantes. Nous avons proposé deux cibles potentielles qui sont impliquées dans un mécanisme intrinsèque du système GABAergique : d’une part la GAPDH, kinase du GABAAR et d’autre part la phosphatase membranaire qui contrecarre la phosphorylation endogène et la fonction du GABAAR. La première partie de mon travail de thèse a concerné l’étude du rôle de la spermine dans la phosphorylation endogène du GABAAR ainsi que son rôle dans le rundown du récepteur. Les résultats obtenus ont montré que la spermine activait la phosphorylation endogène et diminuait le rundown du récepteur. De plus, les études enzymologiques ont montré un effet activateur de la spermine sur l’activité déshydrogénase de la GAPDH pure. La deuxième partie de ma thèse est relative à la caractérisation et l’identification des phosphatases membranaires qui déphosphorylent la sous-unité α1 du GABAAR. Pour cela, nous avons développé un nouvel outil analytique par LC-MS/MS et des phosphopeptides incluant les deux sites de phosphorylation endogène identifiés de la boucle I2α1 du GABAAR comme substrats. Par cette méthode nous avons caractérisé les profils pharmacologiques des activités phosphatasiques détectées, qui s’avèrent atypiques. Nous avons purifié et identifié ces activités par nano-LC-MALDI-TOF/TOF. En parallèle, nous avons développé un test ELISA pour isoler des molécules inhibitrices des phosphatases membranaires dans le but de développer un nouvel antiépileptique.

  • Titre traduit

    Modulation of GABA A receptor endogenous phosphorylation : nex therapeutic targets to develop molecules active in drug-resistant epilepsies


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Informations

  • Détails : 1 vol. (349 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 319-349. 315 réf. bibliogr.

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