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des thèses françaises
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Etude du rôle des APOBEC3A, 3C, 3H et AID dans la mutagénèse du génome et la réponse cellulaire aux stress génotoxiques
| Auteur / Autrice : | Emmanuel Birlouez |
| Direction : | Jean-Pierre Vartanian |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Diversité du vivant |
| Date : | Soutenance en 2010 |
| Etablissement(s) : | Paris 6 |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les cytidines désaminases de la famille APOBEC3 ont été largement décrites pour leur activité anti-virale depuis 2002. Elles provoquent des désaminations extensives et monotones de type C => U sur les matrices d’ADN simple brin strictement. Ce phénomène a cependant été récemment décrit sur des virus à ADN double brin se répliquant dans le noyau : les papillomavirus. Ce surprenant résultat permet de supposer que le génome cellulaire puisse lui aussi être susceptible à la mutagénèse des APOBECs. Cette hypothèse s’appui sur les récents travaux révélant le pouvoir cancérigène de AID : un membre proche de la famille APOBEC. Nous avons tout d’abord mis en évidence que le niveau d’expression des APOBEC3s nucléaires 3A, 3H et AID était très fortement augmenté en conditions de stress génotoxiques très divers. Nous avons construit et caractérisé une série de lignées cellulaires surexprimant chaque APOBEC nucléaire. Leur niveau d’apoptose basale est plus élevé, leur croissance cellulaire est réduite et on observe une surexpression des principales enzymes de correction des désaminations de cytidines comparés à la lignée parentale. Enfin, nous mis en évidence que le profil de mutagénèse du génome des lignées surexprimant les APOBEC3s est très proche de celui observé après traitement des cellules parentales par des UV. L’implicattion des APOBECs a été démontrée par l’obtention de quelques séquences extensivement hypermutées de l’oncogène cmyc. L’ensemble de ces travaux présentent la première preuve de l’activité mutagène des APOBECs dans le génome cellulaire et propose un nouveau lien entre stress génotoxique et cancer