Etude théorique de la réactivation de l’acétylcholinestérase (AChE) inhibée par le tabun

Reactivation of tabun inhibited acetylcholinesterase ( AChe) : a QM/MM study

• Auteur / Autrice : Ophélie Kwasnieski
• Direction : Max Malacria
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Activation (chimie)

Anticholinestérasiques

Acétylcholinestérase

Résumé

L’AChE, enzyme clé pour la neurotransmission, est la cible des neurotoxiques organophosphorés utilisés comme agents de guerre tels que le tabun. En inhibant irréversiblement l’AChE, ces neurotoxiques peuvent entraîner la mort par asphyxie. Des antidotes à ces organophosphorés existent : il s’agit d’oximes, qui sont des nucléophiles puissants. Malheureusement, aucune oxime à l’heure actuelle n’est capable de restaurer l’activité de l’AChE inhibée par le tabun. C’est pourquoi nous nous sommes particulièrement intéressés au complexe AChE-tabun en utilisant une méthodologie hybride QM/MM. Nous avons ainsi défini notre modèle théorique sur l’acétylcholine, substrat naturel de l’AChE, ce qui nous a permis de mettre en évidence la grande flexibilité de l’AChE et la difficulté de la traiter en chimie théorique quantitativement. Nous nous sommes ensuite penchés sur l’inhibition de l’AChE par le tabun pour montrer l’influence de la structure du tabun sur sa réactivité dans le site actif. Notamment le rôle stérique du groupement N-diméthyle a été souligné. Enfin, nous avons abordé la réactivation du complexe AChE-tabun. L’influence du mécanisme (une ou deux étapes) a permis d’expliquer la difficile réactivation du complexe AChE-tabun. Un nouveau réactivateur a pu être conçu à partir de ces informations, synthétisé et testé in vitro. Ce réactivateur n’est malheureusement pas efficace contre le complexe AChE-tabun du fait de paramètres physico-chimiques que nous ne pouvons pas prendre en compte d’un point de vue théorique. Notre travail a donc permis de mettre au point un modèle théorique efficace pour traiter les interactions de l’AChE avec différents substrats.