Répression des gènes hypothalamiques Trh et Mc4r par les hormones thyroïdiennes : << de la régulation transcriptionnelle à l'intégration métabolique >>

par Stéphanie Decherf

Thèse de doctorat en Endocrinologie

Sous la direction de Barbara Demeneix.

Soutenue en 2010

à Paris 6 .


  • Résumé

    L’intégration centrale des signaux métaboliques est la clef de l’homéostasie corporelle. Le tissu adipeux et la thyroïde, ainsi que l’hypothalamus au niveau central sont des relais majeurs de la boucle de régulation qui contrôle la balance énergétique. L’hormone thyroïdienne (T3) est essentielle à l’établissement des niveaux de base du métabolisme. Elle régit sa propre activité en exerçant un rétrocontrôle négatif via ses récepteurs (TRs) au niveau hypothalamique, et plus précisément sur les neurones à thyrolibérine (Trh). Lors d’une augmentation des stocks adipeux, l’hormone de la satiété leptine initie une réponse neuronale au niveau de l’hypothalamus. Elle active les neurones du noyau arqué à mélanocortine (MSH) qui sécrètent alors l’MSH au niveau des noyaux paraventriculaires (PVN). Cette population de neurones, qui comprend les neurones à Trh, exprime le récepteur spécifique de l’MSH, Mc4r. La liaison de l’MSH au Mc4r stimule la synthèse et la libération de Trh, qui va activer en aval de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien la sécrétion de T3 par la thyroïde. La leptine orchestre ainsi la régulation des signaux hypothalamiques et thyroïdiens en fonction de l’état « nourri » ou « à jeun » d’un organisme. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de montrer que le statut thyroïdien contrôle l’expression du gène Mc4r: la T3 réprime Mc4r dans l’hypothalamus de souris (PCR quantitative & transfert de gène in vivo). Par des approches complémentaires, nous avons caractérisé le mécanisme mléculaire d’action de la T3 et des TRs au niveau du promoteur Mc4r. Un, nous avons identifié un élément de réponse fonctionnel à la T3 (TRE) dans le promoteur Mc4r (mutagenèse). Deux, nous avons montré que les récepteurs TRβ1 et TRβ2 favorisent la répression T3-dépendante du gène Mc4r (surexpression & ARN interférence). Trois, ces résultats ont été validés par immunoprécipitation de chromatine (ChIP), qui a confirmé une action directe de la T3 via les TRβ sur le promoteur Mc4r endogène. Nous avons pu également vérifier l’hypothèse que la régulation des gènes Mc4r et Trh est synergique. La T3 exerce ainsi un double rétrocontrôle sur Mc4r et Trh au niveau hypothalamique, afin de produire une réponse adaptée aux variations physiologiques du statut thyroïdien et nutritionnel de l’organisme. Ce travail est renforcé par un axe consacré à l’étude des perturbateurs endocriniens (EDCs) et leurs implications dans le dérèglement des fonctions du système hormonal et de l’équilibre énergétique. Au-delà d’effets toxiques avérés sur l’environnement, l’incidence de ces polluants sur la santé humaine est très étudiée, en particulier sur l’étiologie de l’obésité. Le retardateur de flammes tétra-bromo-bisphénol A (TBBPA) et le composé organostannique tri-butyl-étain (TBT) sont des perturbateurs potentiels de l’homéostasie thyroïdienne et métabolique. Nous avons donc étudié leur impact éventuel sur la transcription des gènes Trh et Mc4r, et observé que le TBBPA diminue l’activité basale des promoteurs Mc4r et Trh, alors que le TBT augmente celle de Trh sans affecter Mc4r. Certains polluants environnementaux peuvent ainsi modifier l’expression de gènes cibles des hormones thyroïdiennes impliqués dans la régulation centrale du métabolisme

  • Titre traduit

    Thyroid hormone dependent repression of Trh and Mc4r gene expression in the mouse hypothalamus : << from transcriptional regulation to metabolic integration >>


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Informations

  • Détails : 1 vol. (279 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 237-266. 772 réf. bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8101
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2010 398
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