Etude de la structure du CX3CR1 par BRET : effet anti-tumoral de son ligand, le CX3CL1

par Kévin Darbandi-Tehrani

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Patrice Debré.

Soutenue en 2010

à Paris 6 .


  • Résumé

    En interagissant avec leurs récepteurs couplés aux protéines G, les chimiokines, ou cytokines chimio-attractantes, induisent le recrutement spécifique des leucocytes et participent ainsi à la réponse immune et à de multiples processus homéostatiques, inflammatoires et pathologiques. En particulier, le couple adhésif formé par la chimiokine CX3CL1 et son récepteur, le CX3CR1, joue un rôle important dans, entre autres, l'athérosclérose, le glioblastome et la DMLA. Ce travail de thèse comprend deux aspects : d'une part une approche biophysique de la structure du CX3CR1 et d'autre part une étude de l'effet anti-tumoral de la molécule F2, un analogue du CX3CL1. Par la technique de BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer), j'ai testé le CX3CR1 et l'effet des variations naturelles V249I et T280M. Les résultats suggèrent que tous les variants du CX3CR1 forment des oligomères et que la technique de BRET est suffisamment sensible pour détecter les différences conformationnelles entre variants. Les résultats ont été confirmés par FRET entre CX3CL1 fluorescentes. La modélisation moléculaire propose des éléments d'explication sur l'impact qu'ont les variations V249I et T280M sur les positions respectives des domaines transmembranaires I, VI et VII du CX3CR1. Par ailleurs, j'ai constaté dans un modèle murin de tumeurs sous-cutanées EG7 que l'injection intra-tumorale de protéines de fusion à base du super-agoniste F2 et d'immunoglobuline (F2-Ig) inhibait la croissance tumorale mais au même niveau que la protéine CX3CL1-Ig. Cependant, la poursuite de la caractérisation de F2 devrait permettre d'identifier des super-agonistes pouvant donner lieu à des molécules thérapeutiques

  • Titre traduit

    Study of CX3CR1 structure based on the BRET technique : anti-tumor effect on its ligand CX3CL1


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Informations

  • Détails : 1 vol. ([302] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 147-207. 1850 réf. bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8124
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2010 396
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