Etude d'inhibiteurs de l'intégrase du VIH-1 par RMN et modélisation moléculaire : développement et validation d'un outil de criblage virtuel

par Guillaume Bouvier

Thèse de doctorat en Biophysique moléculaire

Sous la direction de Gildas Bertho.

Soutenue en 2010

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les anti-intégrases actuels sont dirigés contre l'activité catalytique de l'intégrase du VIH-1. Cependant, le développement de ces molécules inhibitrices de l'activité catalytique est rendu difficile du fait de l'apparition rapide de mutants résistants, d'une part, et de l'inhibition non souhaitée de certaines enzymes cellulaires de recombinaison d'autre part. La découverte de l'importance de l'interaction entre la protéine LEDGF (Lens Epithelial Derived Growth Factor) et l'intégrase, dans le cycle viral, a permis de dévoiler une cible potentielle pour le développement de nouveaux anti-intégrase. Une approche de criblage virtuel par docking a été utilisée afin de découvrir de nouvelles molécules pouvant potentiellement inhiber l'interaction intégrase-LEDGF. Les études in silico sont menées en parallèle avec des expériences RMN de type STD (Saturation Transfer Difference) et WaterLOGSY (Water-Ligand Observed via Gradient SpectroscopY), afin d'identifier les interactions entre les hits potentiels et le complexe intégrase-LEDGF. L’étude RMN des interactions ligand-protéine a permis de valider la fixation de ces nouvelles molécules sur l’intégrase. Les expériences de compétitions ont permis de montrer que certains hits ne se fixent pas au niveau du site catalytique. Le développement et la validation d'un nouvel outil de criblage virtuel : le logiciel AuPosSOM, nous a permis de caractériser le mode de fixation de ces nouvelles molécules anti-intégrase.

  • Titre traduit

    NMR and molecular modeling study of HIV-1 integrase inhibitors : development and validation of a new virtual screening tool


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Informations

  • Détails : 1 vol. (261 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 241-258. 1983 réf. bibliogr. index

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2010 377
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