Physiopathologie des mutations hétérozygotes du gène OPA1 : étude dans les fibroblastes primaires en culture

par Virginie Agier

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Anne Lombès.

Soutenue en 2010

à Paris 6 .


  • Résumé

    La physiopathologie des mutations hétérozygotes du gène OPA1 responsables d’atrophie optique autosomale dominante (AOAD) reste l’objet de discussion malgré la description d’un certain nombre d’altérations touchant les oxydations phosphorylantes (OXPHOS), la sensibilité à l’apoptose, et la dynamique mitochondriale. Un mécanisme proposé passerait par un lien entre OPA1 et OXPHOS. Nous avons étudié la physiopathologie des mutations OPA1 dans les fibroblastes cutanés, primaires ou immortalisés par le gène de la télomèrase, dérivés de patients AOAD. Les cellules AOAD primaires présentent un allongement du compartiment mitochondrial, une désorganisation drastique des crêtes mitochondriales, un défaut de fusion mitochondriale et une réponse anormale de leur dynamique mitochondriale à une modulation énergétique ou un stress oxydant. Elles présentent des défauts enzymatiques touchant l’activité citrate synthase et celle du complexe IV, par diminution quantitative pour cette dernière. L’immortalisation des fibroblastes ne modifiait pas les altérations ultrastructurales mais améliorait les activités OXPHOS. Les techniques de co-immunoprecipitation et de BN/SDS-PAGE ont confirmé une interaction entre OPA1, sauvage ou mutée, et les OXPHOS suggérant la possibilité d’une modulation de l’état à l’équilibre des OXPHOS par OPA1. La présence de mutations hétérozygotes du gène OPA1 est donc associée à des altérations combinées de la morphologie, de la dynamique mitochondriale, de l’organisation des crêtes mitochondriales et de l’état à l’équilibre des OXPHOS. Les mécanismes moléculaires impliqués et les relations épistatiques entre ces anomalies restent à préciser

  • Titre traduit

    Physiopathology of heterozygous mutations of OPA1 gene : study in primary fibroblasts in culture


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Informations

  • Détails : 1 vol. (292 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 223-242. 390 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8090
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2010 353
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